Эритропоэтин: гормон и препарат¶

Эритропоэтин (ЭПО) — гликопротеиновый гормон, который вырабатывается преимущественно в почках и регулирует образование эритроцитов (эритропоэз) в костном мозге. По химической природе это цитокин, относящийся к семейству гемопоэтических факторов роста. Эритропоэтин стимулирует пролиферацию и дифференцировку клеток-предшественников эритроцитов, препятствует их апоптозу и тем самым поддерживает необходимое количество красных кровяных клеток в крови. Синтетические (рекомбинантные) формы эритропоэтина применяются в медицине как лекарственные средства, стимулирующие эритропоэз.

¶История открытия

Существование гуморального фактора, регулирующего эритропоэз, было предсказано в начале XX века. В 1906 году французские исследователи Поль Карно и Клотильда Дефландр выдвинули гипотезу о наличии в крови вещества, стимулирующего образование эритроцитов, и назвали его «гемопоэтином». Термин «эритропоэтин» закрепился позднее.

В 1950-х годах американский биохимик Аллан Эрслев показал, что эритропоэтин образуется в почках и что его продукция возрастает при кислородном голодании (гипоксии). В 1977 году группа исследователей под руководством Юдзи Мияке и Юдзи Такаку выделила эритропоэтин из мочи человека в очищенном виде. В 1985 году был клонирован ген человеческого эритропоэтина, что открыло путь к промышленному производству рекомбинантного гормона. Первый препарат рекомбинантного эритропоэтина (эпоэтин альфа) был одобрен для клинического применения в 1989 году.

¶Строение и механизм действия

Молекула эритропоэтина человека состоит из 165 аминокислотных остатков и имеет молекулярную массу около 30 кДа. Примерно 40 % массы приходится на углеводные цепи, которые определяют устойчивость гормона в крови и продолжительность его действия. Белковая часть молекулы синтезируется по информации гена EPО, расположенного у человека на 7-й хромосоме.

Основные места продукции:

• почки — перитубулярные интерстициальные клетки, обеспечивающие около 90 % циркулирующего эритропоэтина;
• печень — клетки Купфера и гепатоциты, вносящие меньший вклад у взрослых, но играющие основную роль в эмбриональном периоде.

Синтез эритропоэтина регулируется уровнем кислорода в тканях. При гипоксии стабилизируется фактор HIF (кислород-чувствительный транскрипционный фактор), который запускает экспрессию гена ЭПО. Эритропоэтин связывается с рецептором EPOR на поверхности клеток-предшественников эритроцитов, активирует сигнальные пути JAK2/STAT5 и MAPK, что ведёт к их размножению и созреванию.

¶Физиологическая роль

Эритропоэтин — ключевое звено обратной связи, поддерживающей постоянство числа эритроцитов и, следовательно, кислородтранспортной функции крови. Снижение парциального давления кислорода в тканях (например, при подъёме в горы, анемии или нарушении кровотока) усиливает выработку гормона, что через несколько дней приводит к росту концентрации эритроцитов и гемоглобина. И наоборот, при избытке кислорода продукция эритропоэтина снижается.

¶Применение в медицине

Рекомбинантный человеческий эритропоэтин и его аналоги (эпоэтин альфа, бета, дарбэпоэтин альфа, метоксиполиэтиленгликоль-эпоэтин бета) используются для лечения анемий различного происхождения:

• анемия при хронической болезни почек — основное показание, особенно у пациентов на диализе;
• анемия у онкологических больных, получающих химиотерапию;
• анемия при хронических воспалительных и гематологических заболеваниях;
• стимуляция заготовки собственной крови перед плановыми операциями.

Препараты вводятся подкожно или внутривенно, обычно 1–3 раза в неделю, с коррекцией дозы по уровню гемоглобина. Целевые значения гемоглобина при лечении, как правило, не должны превышать верхнюю границу нормы из-за риска тромботических осложнений.

¶Допинг и злоупотребления

Эритропоэтин известен как один из наиболее распространённых препаратов, применяемых в спорте для повышения выносливости: рост числа эритроцитов увеличивает доставку кислорода к мышцам. Использование ЭПО запрещено Всемирным антидопинговым агентством (WADA) во всех видах спорта. Для выявления применяются методы, различающие эндогенный и рекомбинантный гормон по изоэлектрическому фокусу и другим характеристикам. Громкие допинговые скандалы, в частности вокруг велогонок, привлекли к проблеме широкое внимание.

¶Побочные эффекты и риски

К наиболее серьёзным нежелательным эффектам относятся:

• тромбозы — повышение вязкости крови и активация свёртывания;
• артериальная гипертензия, особенно у пациентов с почечной недостаточностью;
• гипертензивная энцефалопатия и судороги;
• тромбоз сосудистого доступа у диализных больных;
• иммунная реакция с образованием антител к эритропоэтину, приводящая к тяжёлой аплазии эритроидного ростка (парциальная красноклеточная аплазия).

При длительном применении требуется регулярный контроль гемоглобина, артериального давления и показателей свёртываемости.

¶Лабораторная диагностика

Определение концентрации эритропоэтина в сыворотке крови используется в диагностике анемий и эритроцитозов. Пониженный уровень гормона при анемии указывает на недостаточность его продукции (например, при поражении почек), тогда как повышенный уровень может свидетельствовать о компенсаторной реакции на гипоксию или о редких опухолях, секретирующих эритропоэтин. Для оценки эффективности терапии рекомбинантным ЭПО измеряют гемоглобин, гематокрит и число ретикулоцитов.

¶Перспективы

Ведутся исследования низкомолекулярных активаторов HIF — так называемых ингибиторов пролилгидроксилазы, которые стимулируют собственную выработку эритропоэтина и могут стать альтернативой инъекционным препаратам при лечении анемии хронической болезни почек. Изучаются также новые аналоги гормона с пролонгированным действием и подходы к тканеспецифической регуляции эритропоэза.