Доксазозин — альфа-адреноблокатор¶

Доксазозин — лекарственное средство из группы селективных блокаторов α₁-адренорецепторов, применяемое преимущественно для лечения доброкачественной гиперплазии предстательной железы и артериальной гипертензии. Относится к классу хиназолиновых производных. Выпускается в форме таблеток для перорального приёма; международное непатентованное наименование — доксазозин (doxazosin), распространённые торговые названия — Кардура, Камирен, Доксазозин.

¶Химическая структура и механизм действия

По химическому строению доксазозин представляет собой производное хиназолина — 1-(4-амино-6,7-диметокси-2-хиназолинил)-4-[(2,5-дигидро-2-фуранил)карбонил]пиперазин. Молекулярная масса составляет около 451,5 г/моль (для основания). Вещество малорастворимо в воде, хорошо растворимо в органических растворителях.

Механизм действия основан на избирательной блокаде α₁-адренорецепторов, расположенных в гладкой мускулатуре сосудов и в строме предстательной железы, а также в шейке мочевого пузыря. Блокируя эти рецепторы, препарат препятствует связыванию с ними норадреналина, что приводит к расслаблению гладких мышц и расширению просвета сосудов. В результате снижается общее периферическое сосудистое сопротивление, уменьшается артериальное давление и улучшается отток мочи.

В отличие от неселективных α-блокаторов, доксазозин в терапевтических дозах мало влияет на α₂-рецепторы, что снижает выраженность побочных реакций, связанных с высвобождением норадреналина.

¶Фармакокинетика

После приёма внутрь доксазозин хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта. Биодоступность составляет примерно 60–70 %. Максимальная концентрация в плазме крови достигается через 2–3 часа. Приём пищи замедляет всасывание, но не изменяет его полноту. Препарат примерно на 98 % связывается с белками плазмы.

Метаболизм происходит в печени путём деметилирования и гидроксилирования с участием изоферментов цитохрома P450 (в основном CYP3A4). Основной метаболит — 6'-гидроксидоксазозин — обладает частичной α-блокирующей активностью. Период полувыведения варьирует от 16 до 22 часов, что позволяет принимать препарат один раз в сутки. Выводится преимущественно с калом (около 63 %) и с мочой (около 9 %). У пациентов с нарушением функции печени период полувыведения удлиняется.

¶Применение

¶Доброкачественная гиперплазия предстательной железы

Основное показание — симптоматическое лечение доброкачественной гиперплазии предстательной железы (аденомы простаты). Препарат уменьшает выраженность дизурических расстройств: ослабление струи мочи, учащённое мочеиспускание, никтурию, чувство неполного опорожнения мочевого пузыря. Действие развивается за счёт расслабления гладкомышечных элементов простаты и шейки мочевого пузыря, а не за счёт уменьшения размеров железы. Улучшение обычно наступает в течение 1–2 недель.

¶Артериальная гипертензия

Доксазозин применяется как антигипертензивное средство, в том числе при сопутствующей гиперплазии простаты. Может использоваться в качестве препарата второго или третьего ряда, а также в комбинации с другими гипотензивными средствами. Снижение давления достигается за счёт расширения периферических сосудов.

¶Другие области

В отдельных случаях препарат назначают при хронической сердечной недостаточности (в составе комплексной терапии), при феномене Рейно и некоторых других состояниях, связанных с нарушением периферического кровообращения. Эти применения менее распространены и имеют ограниченную доказательную базу.

¶Дозирование

Начальная доза при гиперплазии простаты обычно составляет 1 мг один раз в сутки с постепенным повышением до 2–8 мг. При артериальной гипертензии начинают с 1 мг, доводя до 2–16 мг в сутки. Препарат принимают утром или вечером, независимо от приёма пищи, в одно и то же время. Для уменьшения риска ортостатических реакций первую дозу рекомендуется принимать перед сном.

¶Побочные эффекты

Наиболее характерные нежелательные реакции связаны с вазодилатацией:

• головокружение, головная боль;
• ортостатическая гипотензия, особенно в начале лечения;
• обморочные состояния (редко);
• отёки, тахикардия, ощущение сердцебиения;
• сонливость, астения;
• тошнота, сухость во рту;
• нарушение эякуляции, снижение либидо;
• ринит, одышка.

Риск ортостатических реакций повышен у пожилых пациентов, при одновременном приёме диуретиков и других гипотензивных средств.

¶Противопоказания и взаимодействия

Препарат противопоказан при гиперчувствительности к хиназолинам, при артериальной гипотензии, в период лактации, а также в детском возрасте. При доброкачественной гиперплазии простаты перед началом терапии необходимо исключить рак предстательной железы.

Доксазозин усиливает действие других гипотензивных средств, диуретиков, нитратов, алкоголя. Ингибиторы CYP3A4 (например, кетоконазол, итраконазол, ритонавир) повышают концентрацию доксазозина в плазме. Индукторы ферментов печени (рифампицин, фенитоин) ускоряют его метаболизм и снижают эффективность.

¶История и место в терапии

Доксазозин был синтезирован в 1970-х годах и вошёл в клиническую практику в 1980-х. Первоначально он рассматривался как антигипертензивное средство, однако в крупных исследованиях (в частности, ALLHAT) уступал по ряду конечных точек диуретикам и другим классам препаратов при лечении артериальной гипертензии. В то же время при гиперплазии простаты доксазозин сохраняет позиции как эффективный и относительно безопасный α-блокатор наряду с тамсулозином, алфузозином и теразозином.

Современные клинические рекомендации рассматривают α₁-блокаторы как препараты первой линии для купирования симптомов нижних мочевых путей при доброкачественной гиперплазии предстательной железы. Доксазозин отличается от тамсулозина большей селективностью к подтипу α₁A-рецепторов у тамсулозина и, соответственно, меньшим влиянием на артериальное давление, тогда как доксазозин оказывает более выраженный гипотензивный эффект.