Дефицит лизосомальной кислой липазы: причины и формы¶

Дефицит лизосомальной кислой липазы — редкое наследственное заболевание из группы лизосомных болезней накопления, обусловленное недостаточностью фермента лизосомальной кислой липазы (LAL, кодируется геном LIPA). Фермент расщепляет холестериловые эфиры и триглицериды внутри лизосом; при его дефиците эти липиды накапливаются в клетках печени, селезёнки, надпочечников и других органов. Заболевание наследуется по аутосомно-рецессивному типу и проявляется в двух основных формах — тяжёлой инфантильной и более мягкой, с поздним началом.

¶Причины

Заболевание вызывается мутациями в гене LIPA, расположенном на длинном плече 2-й хромосомы (локус 2q11.2). Ген кодирует прекурсор фермента, который после посттрансляционной модификации становится зрелой лизосомальной кислой липазой. Патогенные варианты приводят к снижению или полной утрате ферментативной активности.

Тип наследования — аутосомно-рецессивный: ребёнок заболевает, только если получает мутантный аллель от обоих родителей. Носители одной копии мутации обычно здоровы, хотя у части из них может отмечаться умеренное снижение активности фермента.

Выраженность симптомов зависит от остаточной активности LAL:

• при полном отсутствии активности развивается инфантильная форма с быстрым прогрессированием;
• при сохранении небольшой остаточной активности (обычно 1–12 % от нормы) формируется форма с поздним началом.

Отдельно выделяют гетерозиготное носительство, которое повышает риск атеросклероза и жировой болезни печени, но не является болезнью накопления в классическом смысле.

¶Формы заболевания

¶Инфантильная (тяжёлая) форма

Манифестирует в первые месяцы жизни. Характерны:

• увеличение печени и селезёнки (гепатоспленомегалия);
• выраженная недостаточность питания, задержка роста;
• увеличение надпочечников с кальцификацией, надпочечниковая недостаточность;
• желтуха, печёночная недостаточность.

Без лечения приводит к летальному исходу, как правило, в течение первого года жизни.

¶Форма с поздним началом

Проявляется у детей старшего возраста и у взрослых. Течение медленнее, симптомы разнообразнее:

• гепатомегалия, повышение трансаминаз, фиброз и цирроз печени;
• гиперспленизм, склонность к кровоточивости;
• дислипидемия с высоким уровнем холестерина ЛПНП;
• у части пациентов — поражение надпочечников.

¶Гетерозиготное носительство

Связано с умеренным риском метаболических нарушений, в первую очередь с жировой болезнью печени и ранним атеросклерозом. Рассматривается как фактор риска, а не как самостоятельная нозология.

¶Диагностика

Диагноз устанавливают по совокупности данных:

• активность фермента LAL в сухих пятнах крови или в культуре фибробластов;
• молекулярно-генетическое исследование гена LIPA;
• визуализация (УЗИ, МРТ) для оценки печени, селезёнки и надпочечников;
• лабораторные показатели: трансаминазы, липидный профиль, признаки гиперспленизма.

Дифференциальную диагностику проводят с болезнью Гоше, болезнью Ниманна — Пика, семейной гиперхолестеринемией и другими лизосомными болезнями накопления.

¶Лечение

Патогенетическая терапия основана на заместительном введении рекомбинантного фермента (себелипаза альфа). Препарат восполняет дефицит LAL и снижает накопление липидов. Дополнительно применяют симптоматическое лечение: коррекцию дислипидемии, надпочечниковой недостаточности, контроль осложнений со стороны печени. При терминальной печёночной недостаточности возможна трансплантация печени.

¶Прогноз

Прогноз зависит от формы. Инфантильная форма без терапии неблагоприятна; при своевременном начале ферментозаместительной терапии выживаемость и качество жизни существенно улучшаются. Форма с поздним началом имеет вариабельное течение: при адекватном наблюдении и лечении пациенты доживают до зрелого возраста, однако риск прогрессирования фиброза печени и метаболических осложнений сохраняется.