Дарунавир-Эдвансд — антиретровирусный препарат¶

Дарунавир-Эдвансд — торговое наименование комбинированного антиретровирусного лекарственного препарата, применяемого для лечения ВИЧ-инфекции у взрослых и детей. Действующими веществами являются дарунавир — ингибитор протеазы ВИЧ — и низкодозный ритонавир, выполняющий роль фармакокинетического усилителя (бустера). Препарат относится к группе ингибиторов протеазы и используется преимущественно в составе комбинированной антиретровирусной терапии (АРВТ).

¶Состав и механизм действия

¶Действующие вещества

Дарунавир — синтетический непептидный ингибитор протеазы ВИЧ, блокирующий расщепление вирусных полипротеинов на функциональные белки. Это препятствует сборке зрелых вирусных частиц и приводит к образованию неинфекционных вирионов. Резервная способность дарунавира связываться с протеазой даже при наличии одиночных мутаций обеспечивает относительно высокий генетический барьер резистентности по сравнению с рядом других ингибиторов протеазы.

Ритонавир в составе препарата присутствует в субтерапевтической дозе и не оказывает самостоятельного противовирусного эффекта. Его задача — подавлять активность фермента CYP3A4 печени, который метаболизирует дарунавир. За счёт этого значительно повышается концентрация дарунавира в плазме крови, увеличивается период его полувыведения и появляется возможность принимать препарат реже и в меньшей дозе.

¶Формы выпуска

Препарат выпускается в виде таблеток, покрытых плённой оболочкой, с дозировкой 800 мг дарунавира и 100 мг ритонавира, а также в дозировке 600 мг + 100 мг. Существует и суспензия для приёма внутрь, применяемая в педиатрической практике.

¶История разработки

Дарунавир был синтезирован исследователями компании Tibotec (подразделение Johnson & Johnson) в конце 1990-х годов. Одобрение Управления по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) препарат получил в 2006 году, в странах Европейского союза — в 2007 году. Комбинированная форма с ритонавиром в соотношении 800/100 мг, рассчитанная на приём один раз в сутки, была зарегистрирована в 2008 году. За разработку дарунавира его создатели были удостоены ряда фармацевтических наград.

¶Показания и схемы применения

Дарунавир-Эдвансд показан для лечения ВИЧ-1-инфекции у взрослых и детей старше определённого возраста и массы тела, ранее получавших или не получавших антиретровирусную терапию. Ключевые особенности применения:

• приём один раз в сутки по 800/100 мг во время еды — для пациентов без значимых мутаций резистентности;
• приём два раза в сутки по 600/100 мг — при наличии устойчивости к другим ингибиторам протеазы;
• обязательное сочетание с другими антиретровирусными препаратами;
• приём во время еды необходим для обеспечения достаточной биодоступности.

Препарат не применяется в монотерапии из-за высокого риска формирования резистентности.

¶Фармакокинетика

После приёма внутрь дарунавир быстро всасывается; пища существенно повышает его биодоступность. Максимальная концентрация в плазме достигается через 2,5–4 часа. Дарунавир более чем на 95 % связывается с белками плазмы, метаболизируется преимущественно через CYP3A4 и выводится главным образом с калом. Усиление ритонавиром позволяет поддерживать терапевтическую концентрацию в течение 24 часов при однократном приёме.

¶Побочные эффекты и ограничения

Наиболее частые нежелательные реакции: диарея, тошнота, головная боль, повышение уровня липидов крови, сыпь. К серьёзным нежелательным явлениям относятся:

• гепатотоксичность, особенно у пациентов с сопутствующим гепатитом B или C;
• нарушения липидного обмена и риск сердечно-сосудистых осложнений;
• кожные реакции, включая синдром Стивенса — Джонсона;
• лекарственные взаимодействия, обусловленные влиянием на CYP3A4.

Дарунавир-Эдвансд несовместим с рядом препаратов: некоторыми антиаритмиками, противосудорожными средствами, алкалоидами спорыньи, отдельными статинами и бензодиазепинами. Перед назначением обязателен анализ сопутствующей терапии.

¶Место в терапии ВИЧ-инфекции

С появлением интегразных ингибиторов (долутегравир, биктегравир) и препаратов новых классов схемы на основе дарунавира перешли из первой линии в резервные и альтернативные. Тем не менее препарат сохраняет значение:

• при резистентности к другим классам антиретровирусных средств;
• у пациентов с непереносимостью интегразных ингибиторов;
• в схемах для беременных при определённых условиях;
• в ресурсоограниченных settings при наличии генерических версий.

Высокий генетический барьер резистентности делает дарунавир ценным резервным компонентом, когда требуется сохранить эффективность терапии у пациентов с длительным анамнезом лечения.

¶Резистентность

Устойчивость к дарунавиру формируется при накоплении множественных мутаций в гене протеазы. Одиночные замены, как правило, не приводят к клинически значимому снижению чувствительности. Однако при длительном применении и нарушении приверженности возможна постепенная потеря эффективности. Для контроля проводят тестирование на резистентность, а схемы с двукратным приёмом применяют именно у пациентов с уже выявленными мутациями.

¶Безопасность и мониторинг

Пациентам на терапии дарунавиром рекомендуется регулярный контроль:

• уровня печёночных ферментов (АЛТ, АСТ);
• липидного профиля;
• уровня глюкозы;
• функции почек при сопутствующих препаратах.

При появлении признаков гепатотоксичности или тяжёлых кожных реакций препарат отменяют.

¶Правовой статус и доступность

Дарунавир-Эдвансд отпускается по рецепту. В Российской Федерации препарат включён в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов, что обеспечивает его централизованные закупки для лечения ВИЧ-инфекции в рамках государственных программ. Существуют генерические аналоги, зарегистрированные в ряде стран.