Дапсон как противомикробный препарат¶

Дапсон (действующее вещество — дапсон, международное непатентованное наименование; англ. dapsone) — синтетический противомикробный и противовоспалительный препарат из группы сульфонов, применяемый главным образом для лечения лепры и герпетиформного дерматита. Относится к антибактериальным средствам, близким по механизму действия к сульфаниламидам, и включён в перечень основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения.

¶Химическая природа и группа

По химическому строению дапсон представляет собой 4,4′-диаминодифенилсульфон (диаминодифенилсульфон, ДДС). Это белый или слегка желтоватый кристаллический порошок, практически нерастворимый в воде, растворимый в спиртах и разбавленных минеральных кислотах. Препарат был синтезирован в 1908 году как промежуточное соединение при получении красителей, а его противомикробные свойства выявлены позднее.

Дапсон относят к группе сульфонов — производных сульфоновой кислоты, обладающих антибактериальной активностью. По спектру и механизму действия он сходен с сульфаниламидами, но отличается более длительным периодом полувыведения и способностью накапливаться в тканях.

¶Механизм действия

Дапсон действует бактериостатически. Он конкурентно ингибирует фермент дигидроптероатсинтетазу, блокируя превращение парааминобензойной кислоты в дигидрофолат — предшественник фолиевой кислоты. В результате нарушается синтез бактериальных нуклеиновых кислот и микроорганизм теряет способность к размножению. Человеческие клетки не синтезируют фолат самостоятельно, поэтому избирательность действия обеспечивается различиями в метаболизме.

Помимо антибактериального эффекта, дапсон обладает противовоспалительными свойствами: подавляет миграцию нейтрофилов, активность миелопероксидазы и продукцию активных форм кислорода. Именно этим объясняется его эффективность при герпетиформном дерматите и некоторых аутоиммунных заболеваниях кожи, где инфекционный агент не является причиной.

¶История

Противомикробные свойства сульфонов были обнаружены в 1937 году, когда было показано, что они активны в отношении стрептококков. В 1940-х годах дапсон начали применять при лепре — до этого заболевание считалось практически неизлечимым. Препарат стал основой первой массовой терапии лепры и сыграл ключевую роль в снижении распространённости болезни в XX веке. Позднее, в 1950-х годах, была установлена его эффективность при герпетиформном дерматите.

¶Спектр активности

Дапсон активен в отношении:

• Mycobacterium leprae — возбудителя лепры;
• Mycobacterium tuberculosis (умеренно);
• некоторых грамположительных и грамотрицательных бактерий;
• Pneumocystis jirovecii (возбудителя пневмоцистной пневмонии);
• простейших, включая Toxoplasma gondii.

В отношении многих микроорганизмов дапсон применяется в комбинации с другими средствами, поскольку монотерапия способствует развитию резистентности.

¶Применение

¶Лепра

Дапсон — компонент многокомпонентной терапии лепры, рекомендованной ВОЗ. Обычно его сочетают с рифампицином и клофазимином. Такая схема позволяет предотвратить формирование устойчивых штаммов микобактерий.

¶Герпетиформный дерматит

При герпетиформном дерматите (болезнь Дюринга) дапсон является препаратом выбора: он быстро устраняет зуд и высыпания. Эффект связывают преимущественно с противовоспалительным действием.

¶Другие показания

Препарат применяют также при пневмоцистной пневмонии (в том числе в комбинации с триметопримом), токсоплазмозе, некоторых формах малярии, а также при ряде дерматозов — например, при обыкновенных угрях тяжёлого течения и дисковидной красной волчанке.

¶Фармакокинетика

Дапсон хорошо всасывается в желудочно-кишечном тракте. Максимальная концентрация в крови достигается через 2–8 часов после приёма. Период полувыведения составляет в среднем 20–30 часов, что позволяет принимать препарат один раз в сутки. Метаболизируется в печени путём ацетилирования и гидроксилирования; метаболиты выводятся преимущественно с мочой. Дапсон проникает в большинство тканей и жидкостей организма, накапливается в коже, мышцах, печени и почках.

¶Побочные эффекты и меры предосторожности

Наиболее частые нежелательные реакции:

• гемолиз эритроцитов и метгемоглобинемия (особенно при дефиците глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы);
• анемия;
• тошнота, потеря аппетита;
• кожные сыпи, в редких случаях — тяжёлые реакции гиперчувствительности;
• гепатотоксичность;
• периферические невропатии при длительном приёме.

Перед началом лечения рекомендуется определять активность глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы, поскольку у пациентов с её дефицитом риск гемолиза резко возрастает. Во время терапии контролируют показатели крови и функцию печени. Дапсон противопоказан при выраженной анемии, тяжёлых заболеваниях печени и повышенной чувствительности к сульфонам.

¶Лекарственные формы и дозирование

Дапсон выпускается в виде таблеток для приёма внутрь (обычно 50 и 100 мг), а также входит в состав комбинированных препаратов. Существуют и наружные формы, применяемые в дерматологии. Дозу подбирают индивидуально в зависимости от заболевания, возраста и состояния пациента; при лепре и герпетиформном дерматите схемы различаются.

¶Значение

Дапсон остаётся одним из немногих доступных и недорогих средств для лечения лепры и включён в список основных лекарственных средств ВОЗ. Его роль в глобальных программах по элиминации лепры трудно переоценить: комбинированная терапия с его участием позволила существенно сократить число зарегистрированных случаев заболевания. Кроме того, препарат сохраняет значение в дерматологии и при оппортунистических инфекциях.

¶Критика и ограничения

Основные ограничения связаны с гематологической токсичностью и необходимостью лабораторного контроля. Монотерапия недопустима из-за риска резистентности. У части пациентов развиваются непереносимость и аллергические реакции, требующие отмены препарата.