Бисфосфонаты в таблетированных формах¶

Бисфосфонаты — класс синтетических лекарственных препаратов, подавляющих резорбцию (разрушение) костной ткани. По химическому строению это аналоги природного пирофосфата, в котором атом кислорода между двумя фосфатными группами заменён на атом углерода, что придаёт молекуле устойчивость к ферментативному расщеплению. Таблетированные формы — наиболее распространённый способ приёма этих средств при остеопорозе и ряде других заболеваний скелета.

¶Общая характеристика

Бисфосфонаты избирательно накапливаются в костной ткани, связываясь с гидроксиапатитом, и угнетают активность остеокластов — клеток, разрушающих кость. В результате снижается потеря костной массы, уменьшается риск переломов. Препараты выпускаются в виде таблеток, капсул и растворов для внутривенного введения; пероральные формы удобны для длительной амбулаторной терапии, но требуют строгого соблюдения правил приёма из-за низкой биодоступности.

¶История

Синтез первых бисфосфонатов относится к середине XIX века, однако их биологическая активность была обнаружена лишь в 1960-х годах. В 1968 году швейцарские исследователи описали способность этих соединений тормозить минерализацию и резорбцию кости. Первым клинически применённым препаратом стал этидронат, использовавшийся при болезни Педжета и гиперкальциемии. В 1970–1980-х годах появились более активные соединения — клодронат, памидронат, а затем алендронат и ризедронат, которые стали применяться при постменопаузальном остеопорозе. С 1990-х годов алендронат и ризедронат выпускаются в таблетированной форме и входят в клинические рекомендации многих стран.

¶Классификация

По химическому строению и поколениям выделяют:

• Первое поколение (не содержащие атом азота): этидронат, клодронат, тилудронат.
• Второе поколение (азотсодержащие, амино-бисфосфонаты): памидронат, алендронат.
• Третье поколение (азотсодержащие с циклической структурой): ризедронат, ибандронат, золедроновая кислота.

По механизму действия азотсодержащие препараты значительно превосходят по силе неазотсодержащие: они блокируют фермент фарнезилпирофосфатсинтазу в остеокластах, что ведёт к нарушению их функции и апоптозу.

¶Таблетированные формы и правила приёма

Пероральные бисфосфонаты обладают крайне низкой биодоступностью — обычно менее 1 % принятой дозы. Всасывание резко снижается при наличии пищи, минеральной воды, кофе, а также при одновременном приёме кальция, антацидов, препаратов железа. Поэтому существуют жёсткие правила:

• таблетку принимают утром, натощак, за 30–60 минут до еды;
• запивают только чистой водой (200–250 мл);
• после приёма необходимо оставаться в вертикальном положении не менее 30 минут и не ложиться;
• в течение этого времени нельзя принимать другие лекарства и пищу.

Нарушение этих правил ведёт к снижению эффективности и повышению риска раздражения пищевода.

¶Режимы дозирования

Недельные и месячные схемы были разработаны для повышения приверженности лечению и снижения раздражения верхних отделов желудочно-кишечного тракта.

¶Показания

Таблетированные бисфосфонаты применяются при:

• постменопаузальном остеопорозе;
• остеопорозе у мужчин;
• глюкокортикоид-индуцированном остеопорозе;
• болезни Педжета;
• гиперкальциемии, вызванной злокачественными опухолями (чаще внутривенные формы);
• профилактике костных метастазов при некоторых онкологических заболеваниях.

¶Побочные эффекты и ограничения

Наиболее частые нежелательные реакции при пероральном приёме связаны с желудочно-кишечным трактом: изжога, боль в животе, тошнота, эзофагит, язвы пищевода. Реже наблюдаются мышечно-скелетные боли, гипокальциемия, головная боль. При длительном применении (обычно более 3–5 лет) обсуждается риск редких осложнений — остеонекроза челюсти и атипичных переломов бедренной кости, что требует периодической переоценки необходимости продолжения терапии.

Противопоказания включают заболевания пищевода (ахалазия, стриктуры), неспособность находиться в вертикальном положении 30 минут, выраженную почечную недостаточность (клиренс креатинина ниже 30–35 мл/мин), гипокальциемию. При беременности и в период грудного вскармливания препараты не назначают.

¶Взаимодействия и контроль

Одновременный приём с препаратами кальция, антацидами, слабительными, содержащими магний и алюминий, а также с железом снижает всасывание бисфосфонатов, поэтому между их приёмами выдерживают не менее 30–60 минут (иногда до 2 часов). Перед началом терапии и в процессе лечения контролируют уровень кальция и витамина D в крови, при необходимости назначают их дополнительный приём. Оценивают также функцию почек и состояние полости рта.

¶Значение в терапии

Таблетированные бисфосфонаты остаются одной из основных групп препаратов для лечения остеопороза благодаря доказанному снижению риска переломов, относительно невысокой стоимости и удобству амбулаторного применения. Их эффективность подтверждена крупными многоцентровыми исследованиями. Вместе с тем низкая приверженность лечению из-за сложной схемы приёма и побочных эффектов со стороны пищеварительного тракта стимулировала разработку альтернативных форм — внутривенных препаратов, а также средств других классов (например, моноклональных антител к RANKL и ингибиторов склеростина).