Бисфосфонаты: класс лекарственных средств¶

Бисфосфонаты — класс синтетических лекарственных средств, подавляющих активность остеокластов (клеток, разрушающих костную ткань) и применяемых главным образом для лечения остеопороза, болезни Педжета, гиперкальциемии на фоне злокачественных опухолей и костных метастазов. Химически представляют собой аналоги неорганического пирофосфата, в котором атом кислорода между двумя фосфатными группами заменён на атом углерода (связь P—C—P), что делает молекулу устойчивой к ферментативному расщеплению в организме.

¶Химия и механизм действия

Бисфосфонаты имеют общую структуру P—C—P с двумя боковыми радикалами (R¹ и R²), присоединёнными к центральному атому углерода. Радикал R¹ обычно содержит гидроксильную группу и обеспечивает связывание с гидроксиапатитом кости; радикал R² определяет силу антирезорбтивного действия. Молекулы обладают высоким сродством к кальцию и быстро накапливаются в участках активной костной перестройки.

Основной механизм — ингибирование фермента фарнезилпирофосфатсинтазы в метаболическом пути мевалоната. Это нарушает посттрансляционную модификацию (пренилирование) малых ГТФ-аз, необходимых для выживания и функции остеокластов, что ведёт к их апоптозу и снижению костной резорбции. Азотсодержащие бисфосфонаты действуют по этому пути, тогда как не содержащие азота (например, клодронат) метаболизируются в цитотоксичные аналоги АТФ.

¶Классификация

По химическому строению и поколениям выделяют:

• Не содержащие азота (первое поколение): этидронат, клодронат, тилудронат.
• Содержащие азота (второе и третье поколение): алендронат, ризедронат, ибандронат, памидронат, золедроновая кислота.

По способу введения различают пероральные формы (алендронат, ризедронат, ибандронат) и внутривенные (памидронат, золедроновая кислота, ибандронат).

¶Применение

Основные показания:

Препараты принимают натощак, запивая водой, с сохранением вертикального положения тела не менее 30 минут для снижения риска раздражения пищевода.

¶История

Синтез бисфосфонатов впервые осуществили в 1865 году, однако биологическая активность была обнаружена лишь в 1960-х годах. В 1968 году швейцарские исследователи показали, что этидронат подавляет кристаллизацию фосфата кальция и костную резорбцию. С 1970-х годов препараты вошли в клиническую практику для лечения болезни Педжета и гиперкальциемии. В 1990-х годах были внедрены азотсодержащие бисфосфонаты (алендронат, ризедронат), а в 2000-х — высокоактивная золедроновая кислота.

¶Побочные эффекты

Наиболее частые нежелательные явления при пероральном приёме — эзофагит, гастрит, боли в животе, тошнота. Внутривенные формы могут вызывать гриппоподобный синдром, гипокальциемию, нарушение функции почек. Редкие, но серьёзные осложнения длительной терапии — остеонекроз челюсти (чаще при онкологических дозах) и атипичные переломы бедренной кости. Из-за медленного выведения из костной ткани эффект сохраняется годами после отмены.

¶Значение

Бисфосфонаты остаются одним из основных классов препаратов для лечения метаболических заболеваний костей. Они доказанно снижают риск переломов позвонков и периферических переломов при остеопорозе. Дальнейшее развитие класса связано с поиском менее частых схем введения и препаратов с улучшенным профилем безопасности.