Апиксабан — прямой оральный антикоагулянт¶

Апиксабан — лекарственное средство из группы прямых оральных антикоагулянтов (ПОАК), селективный ингибитор активированного фактора свёртывания крови X (фактор Xa). Применяется для профилактики и лечения тромбозов и тромбоэмболий, в частности для предотвращения инсульта при фибрилляции предсердий, лечения тромбоза глубоких вен и тромбоэмболии лёгочной артерии, а также для профилактики венозных тромбоэмболий после ортопедических операций. Выпускается под торговым наименованием «Эликвис» (Eliquis), разработан совместно компаниями Bristol-Myers Squibb и Pfizer.

¶Химическая природа и механизм действия

Апиксабан — низкомолекулярное органическое соединение, производное пиразола. Его молекулярная формула — C₂₅H₂₅N₅O₄, молекулярная масса — около 459,5 г/моль. По физическим свойствам это белый или почти белый кристаллический порошок, практически нерастворимый в воде, но растворимый в диметилсульфоксиде и некоторых органических растворителях.

Механизм действия основан на избирательном и обратимом ингибировании фактора Xa — ключевого фермента каскада свёртывания крови, который превращает протромбин в тромбин. Тромбин, в свою очередь, катализирует превращение фибриногена в фибрин, формирующий основу тромба. Блокируя фактор Xa, апиксабан снижает образование тромбина и, соответственно, замедляет свёртывание крови. В отличие от непрямых антикоагулянтов (например, варфарина), апиксабан действует напрямую, не требуя участия антитромбина III и витамина K.

Препарат не влияет на агрегацию тромбоцитов и не требует рутинного лабораторного контроля международного нормализованного отношения (МНО), что отличает его от антагонистов витамина K.

¶История разработки

Работы над созданием перорального ингибитора фактора Xa велись с конца 1990-х годов. Апиксабан был синтезирован в начале 2000-х; в его разработке участвовали исследовательские подразделения Bristol-Myers Squibb. В 2007 году компания начала клинические испытания, а в 2011 году препарат был одобрен Европейским агентством по лекарственным средствам (EMA). Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) одобрило апиксабан в декабре 2012 года. В России препарат зарегистрирован и широко применяется в клинической практике.

¶Показания к применению

Основные показания к назначению апиксабана:

• Профилактика инсульта и системных эмболий у взрослых с неклапанной фибрилляцией предсердий (мерцательной аритмией).
• Лечение тромбоза глубоких вен и тромбоэмболии лёгочной артерии.
• Профилактика рецидивов венозных тромбоэмболий.
• Профилактика венозных тромбоэмболических осложнений после планового эндопротезирования тазобедренного или коленного сустава.

¶Фармакокинетика

После приёма внутрь апиксабан быстро всасывается; максимальная концентрация в плазме достигается через 3–4 часа. Биодоступность составляет около 50 %. Связывание с белками плазмы — примерно 87 %. Метаболизируется преимущественно в печени через изоферменты CYP3A4 и CYP3A5, а также путём сульфатирования. Период полувыведения — около 12 часов. Выводится как почками (около 27 % в неизменённом виде), так и через кишечник. У пациентов с нарушением функции почек или печени выведение замедляется, что требует коррекции дозы.

¶Дозирование и режим приёма

Препарат принимают внутрь независимо от приёма пищи. Стандартная доза при фибрилляции предсердий — 5 мг два раза в сутки; при наличии определённых факторов риска (возраст старше 80 лет, масса тела менее 60 кг, уровень креатинина в крови выше 133 мкмоль/л) дозу снижают до 2,5 мг два раза в сутки. При лечении венозных тромбоэмболий начальная доза обычно составляет 10 мг два раза в сутки в течение первых 7 дней, затем 5 мг два раза в сутки.

¶Противопоказания и меры предосторожности

Апиксабан противопоказан при активном клинически значимом кровотечении, при заболеваниях печени с нарушением свёртываемости и признаками коагулопатии, а также при повышенной чувствительности к компонентам препарата. С осторожностью применяют у пациентов с тяжёлой почечной недостаточностью, при недавних кровотечениях, язвенной болезни, а также при одновременном приёме некоторых противогрибковых и противовирусных средств (сильные ингибиторы или индукторы CYP3A4 и P-гликопротеина).

¶Побочные эффекты

Наиболее часто встречающиеся нежелательные реакции — кровотечения различной локализации: носовые, десневые, желудочно-кишечные, мочеполовые, а также гематомы. Возможны анемия, тошнота, повышение активности печёночных ферментов. Реже наблюдаются внутричерепные кровоизлияния. При появлении признаков серьёзного кровотечения требуется немедленная медицинская помощь. Специфический антидот — препарат андексанет альфа (andexanet alfa), применяемый в ряде стран; в качестве вспомогательной терапии используют концентраты факторов свёртывания.

¶Сравнение с другими антикоагулянтами

Апиксабан относится к классу ПОАК наряду с ривароксабаном, дабигатраном и эдоксабаном. По сравнению с варфарином прямые оральные антикоагулянты имеют более предсказуемый эффект, не требуют регулярного контроля МНО и меньше взаимодействуют с пищей. В крупных клинических исследованиях (например, ARISTOTLE) апиксабан продемонстрировал снижение риска инсульта и системных эмболий при сопоставимой или меньшей частоте крупных кровотечений по сравнению с варфарином.

¶Значение в медицине

Апиксабан входит в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов ряда стран, включая Россию. Его применение существенно расширило возможности антикоагулянтной терапии, особенно у пожилых пациентов и лиц с трудностями лабораторного контроля. Препарат включён в клинические рекомендации по кардиологии, неврологии и хирургии как средство первой линии при ряде состояний.