Йонделис — лекарственный препарат трабектедин¶

Йонделис — торговое наименование оригинального противоопухолевого лекарственного препарата, действующим веществом которого является трабектедин (trabectedin). Относится к группе цитотоксических алкилирующих средств нового поколения, выделенных из природного источника — морского организма. Применяется в онкологии для лечения отдельных форм сарком мягких тканей и некоторых опухолей яичников. Выпускается в виде концентрата для приготовления раствора для инфузий; вводится внутривенно капельно.

¶Происхождение и действующее вещество

Трабектедин — природное соединение, впервые обнаруженное в 1969 году в организме морского оболочника Ecteinascidia turbinata (колониального асцидия, обитающего в Карибском море). Вещество относится к классу тетрагидроизохинолиновых алкалоидов. Из-за крайне низкого содержания в природном сырье (для получения нескольких граммов требовались тонны биомассы) промышленное производство изначально было невозможно. Позже был разработан полусинтетический метод: ключевой промежуточный продукт цианасафрацин получают путём ферментации бактерии Pseudomonas fluorescens, а затем химически превращают в трабектедин.

Препарат был разработан испанской фармацевтической компанией PharmaMar. В Европейском союзе он получил регистрационное удостоверение в 2007 году, в России зарегистрирован под торговым названием Йонделис.

¶Механизм действия

Трабектедин связывается с малой бороздкой молекулы ДНК, образуя аддукты. Это нарушает работу транскрипционных факторов и белков, участвующих в репарации ДНК, что приводит к остановке клеточного цикла и гибели опухолевой клетки. Дополнительно препарат влияет на микроокружение опухоли: подавляет активность опухоль-ассоциированных макрофагов и снижает продукцию провоспалительных цитокинов. Именно последний механизм связывают с умеренной выраженностью гематологической токсичности по сравнению с классическими алкилирующими агентами.

¶Показания к применению

Препарат применяется при ограниченном круге онкологических заболеваний:

• Саркома мягких тканей — распространённая форма, включая липосаркому и лейомиосаркому, у пациентов после неэффективности антрациклинов и ифосфамида либо при непереносимости этих препаратов.
• Рак яичников — в комбинации с пэгилированной липосомальной доксорубицином у пациенток с рецидивом, чувствительным к препаратам платины.
• Липосаркома и лейомиосаркома — в ряде стран в комбинации с доксорубицином в первой линии терапии распространённых форм.

Назначение и режим дозирования определяются врачом-онкологом; препарат отпускается только по рецепту и применяется в условиях специализированных медицинских учреждений.

¶Режим дозирования и введения

Стандартная схема при саркомах мягких тканей — внутривенная инфузия в дозе 1,5 мг/м² поверхности тела каждые три недели. При раке яичников трабектедин вводится в дозе 1,1 мг/м² сразу после инфузии пэгилированного липосомального доксорубицина с интервалом в три недели. Перед введением концентрат разводится в растворе натрия хлорида или декстрозы. Инфузия проводится через центральный венозный катетер в течение 24 часов — это связано с риском повреждения периферических вен и требует обязательного применения центрального доступа.

¶Побочные эффекты

Профиль токсичности включает несколько характерных реакций:

Контроль функции печени и показателей крови проводится перед каждым циклом. При выраженной гипербилирубинемии или повышении трансаминаз дозу снижают либо откладывают введение. Препарат противопоказан при беременности и в период грудного вскармливания; пациентам детородного возраста рекомендуется контрацепция.

¶Лекарственные взаимодействия

Трабектедин метаболизируется преимущественно ферментами системы цитохрома P450 (изоформы CYP3A4). Поэтому совместное применение с сильными ингибиторами CYP3A4 (например, кетоконазолом, некоторыми макролидами) может повышать концентрацию препарата и усиливать токсичность, а с индукторами (рифампицином, противосудорожными средствами) — снижать эффективность. Одновременное назначение с другими гепатотоксичными средствами увеличивает риск поражения печени.

¶Место в клинической практике

Йонделис относится к препаратам второй и последующих линий при саркомах мягких тканей, где терапевтические возможности ограничены. Его ценность связана с иным механизмом действия по сравнению с антрациклинами и таксанами, что позволяет применять его у пациентов с прогрессированием на стандартной терапии. Ограничивающими факторами остаются высокая стоимость лечения, необходимость 24-часовой инфузии через центральный катетер и гепатотоксичность, требующая тщательного мониторинга.

Препарат включён в клинические рекомендации ряда стран по лечению сарком. Исследования продолжаются в направлениях комбинированной терапии, поиска биомаркеров ответа и применения при других солидных опухолях.