Вориконазол: дозировка и режимы применения¶

Вориконазол — противогрибковый лекарственный препарат (антимикотик) широкого спектра действия из группы триазолов второго поколения. Применяется для лечения инвазивных и поверхностных микозов, вызванных грибами рода Candida, Aspergillus, Scedosporium, Fusarium и другими патогенами. Выпускается в формах для перорального приёма (таблетки) и для внутривенного введения (лиофилизат для приготовления раствора), а также в виде порошка для суспензии. Дозировка подбирается индивидуально и зависит от показания, массы тела пациента, функции печени, лекарственных взаимодействий и способа введения.

¶Механизм действия и особенности фармакокинетики

Вориконазол угнетает фермент 14α-деметилазу, участвующий в синтезе эргостерола — ключевого компонента клеточной мембраны гриба. Нарушение синтеза эргостерола приводит к повреждению мембраны и гибели грибковой клетки. Препарат обладает как фунгистатическим, так и фунгицидным действием в зависимости от концентрации и вида возбудителя.

Фармакокинетика характеризуется нелинейностью: при увеличении дозы концентрация в плазме растёт непропорционально. Биодоступность таблетированной формы при приёме натощак составляет около 96 %. Метаболизируется в печени через изоферменты цитохрома P450 (CYP2C19, CYP2C9, CYP3A4), что обусловливает многочисленные лекарственные взаимодействия. Этим объясняется необходимость тщательного подбора дозы и, в ряде случаев, терапевтического лекарственного мониторинга.

¶Стандартные дозировки

¶Внутривенное введение

Начинают с нагрузочной дозы, чтобы быстро достичь терапевтической концентрации. Стандартная схема у взрослых:

• нагрузочная доза — 6 мг/кг каждые 12 часов в течение первых 24 часов (то есть две дозы);
• поддерживающая доза — 4 мг/кг каждые 12 часов.

Переход на пероральный приём возможен после стабилизации состояния.

¶Пероральный приём

Для таблеток у взрослых с массой тела 40 кг и более:

• нагрузочная доза — 400 мг каждые 12 часов в первые 24 часа;
• поддерживающая доза — 200 мг каждые 12 часов.

При массе тела менее 40 кг дозы уменьшают вдвое: нагрузочная — 200 мг каждые 12 часов, поддерживающая — 100 мг каждые 12 часов. При недостаточном клиническом эффекте поддерживающую дозу для перорального приёма допускается увеличить до 300 мг каждые 12 часов (или до 150 мг при массе тела менее 40 кг).

¶Суспензия

Порошок для приготовления суспензии дозируется в миллилитрах, а не в миллиграммах, поскольку всасывание суспензии зависит от приёма пищи. Суспензию принимают натощак — за час до или через час после еды. Дозировка рассчитывается в мг/кг, что требует пересчёта объёма.

¶Дозировка у особых групп пациентов

¶Дети

Для детей от 2 лет и старше применяют те же принципы расчёта по массе тела, что и у взрослых. Нагрузочная доза — 6 мг/кг каждые 12 часов (в/в) или в эквивалентной пероральной дозе, поддерживающая — 4 мг/кг каждые 12 часов (в/в) или перорально. Безопасность и эффективность у детей младше 2 лет не установлены.

¶Пациенты с нарушением функции печени

При лёгком и среднетяжёлом циррозе (класс A и B по Чайлд-Пью) рекомендуют снижение поддерживающей дозы. Обычно применяют стандартную нагрузочную дозу, а поддерживающую уменьшают вдвое. При тяжёлом циррозе (класс C) препарат применяют с осторожностью, только если польза превышает риск, поскольку возможно накопление и токсическое действие.

¶Пациенты с нарушением функции почек

При клиренсе креатинина менее 50 мл/мин внутривенную форму применяют с осторожностью из-за риска накопления вспомогательного вещества (сульфобутилового эфира бета-декстрина). В таких случаях предпочтителен пероральный приём.

¶Коррекция дозы и лекарственные взаимодействия

Вориконазол — субстрат и ингибитор ферментов цитохрома P450, поэтому его концентрация существенно меняется при одновременном приёме других препаратов. При сочетании с индукторами (например, рифампицином, карбамазепином, фенитоином) концентрация вориконазола падает, что требует увеличения дозы или замены препарата. При сочетании с ингибиторами (например, некоторыми макролидами) концентрация растёт, повышая риск токсичности.

При одновременном применении с циклоспорином, такролимусом, сиролимусом и другими иммуносупрессантами их дозы, как правило, снижают из-за повышения концентрации этих средств под действием вориконазола.

¶Терапевтический лекарственный мониторинг

Из-за нелинейной фармакокинетики и вариабельности метаболизма (в том числе генетических различий по CYP2C19) рекомендуется контролировать концентрацию препарата в плазме. Целевой диапазон остаточной концентрации обычно составляет от 1 до 5,5 мг/л. Концентрация ниже 1 мг/л связана с риском неэффективности, выше 5,5 мг/л — с риском побочных эффектов, прежде всего зрительных нарушений и гепатотоксичности.

¶Побочные эффекты и контроль

Наиболее частые нежелательные реакции — преходящие нарушения зрения (светобоязнь, изменение цветовосприятия), повышение уровня печёночных ферментов, кожная сыпь, тошнота, головная боль. Реже возникают тяжёлые поражения печени, удлинение интервала QT, фототоксичность при длительном приёме.

Во время лечения контролируют функцию печени и почек, а при длительной терапии — состояние кожи. Дозу пересматривают при появлении признаков токсичности или при изменении сопутствующей терапии.

¶Особенности применения

Вориконазол принимают с осторожностью при беременности и в период лактации. Таблетки следует принимать не менее чем за час до или через час после еды — пища снижает биодоступность. Внутривенную форму вводят медленно, в течение одного-двух часов, чтобы избежать реакций в месте инфузии. При переходе с внутривенного введения на пероральный приём дозу не увеличивают, а сохраняют эквивалентной.

Точная дозировка вориконазола определяется лечащим врачом с учётом конкретного показания, состояния пациента и сопутствующей терапии; самостоятельная коррекция дозы недопустима.