Цитохром CYP3A4 — фермент метаболизма лекарств¶

Цитохром CYP3A4 — фермент класса цитохромов P450, один из ключевых компонентов системы биотрансформации ксенобиотиков в организме человека. Осуществляет окислительный метаболизм широкого спектра лекарственных средств, эндогенных стероидов и токсинов. Кодируется геном CYP3A4, локализованным на длинном плече 7-й хромосомы (7q22.1). Преимущественно экспрессируется в гепатоцитах и эпителии тонкого кишечника.

¶Локализация и распространённость

CYP3A4 — наиболее abundantly представленный цитохром печени: на его долю приходится около 30 % всех цитохромов P450 гепатоцитов и до 60 % метаболизма лекарств. В кишечной стенке он определяет пресистемную элиминацию препаратов при пероральном приёме. Активность фермента варьирует в десятки раз между индивидуумами вследствие генетического полиморфизма и внешних факторов.

¶Функции

Фермент катализирует реакции монооксигеназного типа — встраивание атома кислорода в субстрат с использованием NADPH и молекулярного кислорода. Основные реакции:

• N-дезалкилирование;
• O-дезалкилирование;
• гидроксилирование ароматических и алифатических структур;
• окисление сульфоксидов.

Субстратами CYP3A4 являются более половины всех применяемых в клинике препаратов, включая макролиды, бензодиазепины, статины, блокаторы кальциевых каналов, иммунодепрессанты (циклоспорин, такролимус), некоторые противоопухолевые средства.

¶Ингибирование и индукция

Активность CYP3A4 обратимо или необратимо подавляется рядом веществ, что повышает концентрацию совместно принимаемых лекарств и риск токсичности.

Грейпфрутовый сок содержит фуранокумарины, необратимо инактивирующие кишечный CYP3A4, что повышает биодоступность ряда препаратов.

¶Клиническое значение

Полиморфизм и вариабельность активности CYP3A4 лежат в основе индивидуальных различий ответа на терапию. Учёт ферментативных взаимодействий обязателен при назначении комбинированных схем, в трансплантологии и онкологии. Ген CYP3A4 относится к высокополиморфным; описаны аллели с изменённой каталитической активностью.

¶Генетика и регуляция

Экспрессия гена регулируется ядерными рецепторами PXR и CAR, активируемыми ксенобиотиками. Это объясняет механизм индукции: повышение транскрипции при контакте с индуктором. Межэтнические различия частот аллелей влияют на средние дозы препаратов в популяциях.

¶Методы оценки

Активность CYP3A4 оценивают по метаболизму маркерных субстратов — мидазолама, эритромицина, тестостерона. Применяются фенотипирование, генотипирование и терапевтический лекарственный мониторинг.