Циклооксигеназа-2: фермент и роль в воспалении¶

Циклооксигеназа-2 (ЦОГ-2, COX-2, официальное название — простагландин-эндопероксидсинтаза 2, ген PTGS2) — фермент из семейства циклооксигеназ, катализирующий превращение арахидоновой кислоты в простагландин H₂ — ключевой предшественник простагландинов, простациклина и тромбоксанов. Относится к классу оксидоредуктаз, локализуется в мембранах эндоплазматического ретикулума и ядерной оболочки. В отличие от конститутивной ЦОГ-1, экспрессия ЦОГ-2 в большинстве тканей в норме минимальна и резко возрастает при воспалении, что делает её основной мишенью нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП).

¶История открытия

ЦОГ-1 была выделена и охарактеризована в 1970-х годах. Существование второй, индуцируемой изоформы предсказали в начале 1990-х: исследователи заметили, что глюкокортикоиды подавляют синтез простагландинов в очаге воспаления, но не влияют на продукцию простагландинов в слизистой желудка. В 1991 году Дэниел Симмонс и коллеги клонировали индуцируемый фермент, получивший название циклооксигеназа-2. Это открытие объяснило, почему классические НПВП одновременно обладают противовоспалительным действием и повреждают желудок, и стимулировало создание селективных ингибиторов ЦОГ-2.

¶Структура и механизм

ЦОГ-2 — гомодимерный гликопротеин массой около 70 кДа, состоящий из 604 аминокислотных остатков у человека. По структуре он на 60–65 % идентичен ЦОГ-1. Оба фермента содержат циклооксигеназный и пероксидазный активные центры. Ключевое различие — замена изолейцина на валин в позиции 523 в «боковом кармане» активного центра, что делает полость ЦОГ-2 несколько шире. Именно это структурное отличие обеспечивает селективность препаратов вроде целекоксиба.

Фермент катализирует две последовательные реакции: циклизацию арахидоновой кислоты с образованием простагландина G₂ и его восстановление до простагландина H₂. Последний служит субстратом для тканеспецифичных синтаз, дающих простагландин E₂, простациклин и тромбоксан A₂.

¶Роль в воспалении

ЦОГ-2 индуцируется медиаторами воспаления — интерлейкином-1, фактором некроза опухоли α, липополисахаридами бактерий. Через путь ядерного фактора κB сигнал приводит к транскрипции гена PTGS2 и накоплению фермента в очаге повреждения. Образующиеся простагландины вызывают вазодилатацию, повышают проницаемость сосудов, сенситизируют болевые рецепторы и способствуют повышению температуры тела. Эти эффекты лежат в основе классических признаков воспаления — боли, отёка, жара.

¶Физиологические функции

Помимо участия в воспалении, ЦОГ-2 выполняет конститутивные функции в ряде тканей:

• Почки — регулирует почечный кровоток и выведение натрия, особенно при снижении объёма циркулирующей крови.
• Центральная нервная система — участвует в механизмах лихорадки и, предположительно, в процессах памяти и нейропластичности.
• Желудочно-кишечный тракт — способствует заживлению язв и поддержанию целостности слизистой.
• Репродуктивная система — необходима для овуляции и имплантации эмбриона.
• Костная ткань — вовлечена в ремоделирование кости.

¶Клиническое значение

Селективные ингибиторы ЦОГ-2 (целекоксиб, эторикоксиб, рофекоксиб) были разработаны для снижения риска желудочно-кишечных осложнений. Однако рофекоксиб в 2004 году отозван с рынка из-за повышенного риска инфаркта миокарда: подавление ЦОГ-2 в эндотелии снижает синтез простациклина, обладающего антитромботическим действием, при сохранении тромбоксана A₂, что смещает баланс в сторону тромбообразования. Это продемонстрировало двойственную роль фермента в сердечно-сосудистой системе.

ЦОГ-2 также гиперэкспрессируется при многих опухолях — колоректальном раке, раке молочной железы, лёгких. Это связывают с её влиянием на ангиогенез, подавление апоптоза и инвазию. Изучается применение ингибиторов ЦОГ-2 в онкопрофилактике и как вспомогательных средств при химиотерапии.

¶Регуляция и ингибиторы

Активность ЦОГ-2 регулируется на нескольких уровнях: транскрипционном (через NF-κB, MAP-киназы), посттранскрипционном (стабильность мРНК) и посттрансляционном. Глюкокортикоиды подавляют экспрессию фермента, что частично объясняет их противовоспалительное действие.

Ингибиторы подразделяют на неселективные (ибупрофен, аспирин, диклофенак), блокирующие обе изоформы, и селективные (коксибы), действующие преимущественно на ЦОГ-2. Аспирин необратимо ацетилирует фермент, остальные НПВП действуют обратимо и конкурентно.

¶Перспективы исследований

Изучаются новые селективные модуляторы ЦОГ-2, способные подавлять воспаление без влияния на сердечно-сосудистую систему. Активно исследуется роль фермента в нейродегенеративных заболеваниях, аутоиммунной патологии и метаболическом синдроме. Отдельное направление — разработка ингибиторов, избирательных к ЦОГ-2 в конкретных тканях.