Циклические липопептиды как класс антибиотиков¶

Циклические липопептиды — класс антибактериальных препаратов природного происхождения, молекулы которых представляют собой пептидное кольцо, ковалентно связанное с липофильной (жирнокислотной) цепью. Сочетание гидрофильного пептидного остова и липофильного хвоста обеспечивает их встраивание в бактериальные мембраны и повреждающее действие на них. К этому классу относятся даптомицин, полимиксины, а также ряд природных соединений, продуцируемых почвенными бактериями и грибами.

¶Химическое строение

Основу молекулы образует циклический пептид из 6–10 аминокислотных остатков. Замыкание кольца может происходить как по пептидным связям, так и через лактоновые или лактамовые мостики. К кольцу присоединена жирнокислотная цепь (обычно из 8–12 атомов углерода), которая придаёт молекуле амфифильность. Часто в составе присутствуют необычные аминокислоты — D-изомеры, орнитин, диаминопимелиновая кислота, что повышает устойчивость к протеазам.

¶Механизм действия

Большинство циклических липопептидов действует на цитоплазматическую мембрану бактерий, а не на внутриклеточные мишени. Выделяют два основных механизма:

• Порообразующий (каналообразующий). Молекула встраивается в липидный бислой, формирует поры и нарушает ионный градиент, что ведёт к гибели клетки. Так действуют даптомицин и полимиксины.
• Ингибирование синтеза клеточной стенки. Даптомицин связывается с липидом II — предшественником пептидогликана — и блокирует его включение в стенку, одновременно нарушая целостность мембраны.

Бактерицидный эффект развивается быстро и не зависит от деления клетки, что отличает эти препараты от многих β-лактамов.

¶Классификация и представители

Полимиксины активны преимущественно против грамотрицательных бактерий, даптомицин — против грамположительных. Спектр определяется строением липофильного хвоста и распределением зарядов на пептидном кольце.

¶Применение в медицине

Даптомицин используют при осложнённых инфекциях кожи и мягких тканей, бактериемии, эндокардите, вызванных метициллин-резистентным Staphylococcus aureus (MRSA) и ванкомицин-резистентными энтерококками. Полимиксины вводят при инфекциях, вызванных мультирезистентными грамотрицательными возбудителями (Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter baumannii, карбапенем-резистентные энтеробактерии), чаще как препараты резерва.

¶Устойчивость и ограничения

Резистентность к полимиксинам связана с модификацией липополисахарида мембраны (добавление фосфоэтаноламина или 4-амино-4-дезокси-L-арабинозы), что снижает электростатическое связывание препарата. У грамположительных бактерий описаны изменения липида II и утолщение клеточной стенки, снижающие эффективность даптомицина. К ограничениям относят нефротоксичность и нейротоксичность полимиксинов, а также необходимость парентерального введения.

¶Значение и перспективы

Циклические липопептиды рассматриваются как один из немногих классов, сохраняющих активность против мультирезистентных возбудителей. Ведутся работы по созданию полусинтетических аналогов с улучшенными фармакокинетическими свойствами и сниженной токсичностью, а также по комбинированию липопептидов с другими антибиотиками для преодоления устойчивости.