Треосульфан — противоопухолевый алкилирующий препарат¶

Треосульфан — цитостатический лекарственный препарат алкилирующего действия, применяемый в основном в детской онкологии и гематологии. Относится к классу алкилсульфонатов (эфиров метансульфоновой кислоты) и представляет собой производное бусульфана — «трео»-изомер бусульфана. Выпускается в виде лиофилизата для приготовления раствора для внутривенного введения. Включён в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов ряда стран; в клинической практике чаще всего используется в составе режимов кондиционирования перед трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток.

¶Химическая природа и механизм действия

По химическому строению треосульфан — это 1,4-бис(метансульфонилокси)бутан-2,3-диол, то есть бусульфан, в молекулу которого введены две гидроксильные группы. Молекула содержит два хиральных центра, что даёт четыре стереоизомера; терапевтически применяется именно «трео»-форма (пара энантиомеров), откуда и происходит название. Наличие гидроксильных групп резко повышает гидрофильность соединения по сравнению с бусульфаном, что делает возможным внутривенное введение и обеспечивает более предсказуемую фармакокинетику.

Механизм действия типичен для алкилирующих агентов: препарат образует ковалентные связи (алкилирует) с нуклеофильными центрами молекул ДНК, прежде всего с атомами азота гуанина в позиции N7. Это приводит к образованию внутри- и межцепочечных сшивок ДНК, нарушению репликации и транскрипции и, в конечном счёте, к гибели клетки. Действие не зависит от фазы клеточного цикла, то есть препарат относится к нециклоспецифичным цитостатикам. Противоопухолевый эффект в значительной степени связан с повреждением стволовых клеток крови и лимфоидной ткани, что и определяет как его терапевтическое применение, так и основные токсические эффекты.

¶История и разработка

Треосульфан был синтезирован в 1960-х годах в Германии в ходе поиска производных бусульфана с улучшенными физико-химическими свойствами. Исследования показали, что введение гидроксильных групп повышает растворимость соединения и одновременно изменяет его метаболическую стабильность. Однако широкое клиническое применение препарат получил лишь в 1990-х — 2000-х годах, когда возникла потребность в препарате, способном заменить бусульфан в режимах кондиционирования, но при этом не требующем перорального приёма и обладающем более предсказуемой биодоступностью.

Существенную роль в распространении треосульфана сыграло то, что у детей раннего возраста пероральный бусульфан даёт крайне вариабельные концентрации в плазме, что связано с незрелостью метаболических систем и особенностями всасывания. Внутривенная форма треосульфана позволила стандартизировать дозирование и снизить риск отторжения трансплантата и рецидива, обусловленных недостаточной экспозицией препарата. В ряде стран препарат зарегистрирован как орфанный (редкий) лекарственный средства.

¶Применение

Основное показание — кондиционирование перед аллогенной или аутологичной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток при гемобластозах. Типичные нозологии включают:

• острые лейкозы (миелоидный и лимфобластный), в том числе у детей;
• хронический миелоидный лейкоз;
• миелодиспластические синдромы;
• лимфомы, включая лимфому Ходжкина и неходжкинские лимфомы;
• некоторые солидные опухоли у детей (нейробластому, саркомы);
• тяжёлые аутоиммунные и наследственные заболевания, при которых показана трансплантация (например, первичные иммунодефициты, талассемия).

Треосульфан применяется как в миелоаблативных, так и в режимах кондиционирования со сниженной интенсивностью, часто в комбинации с другими цитостатиками (флударабином, мелфаланом, циклофосфамидом) и с антитимоцитарным иммуноглобулином. Дозирование обычно рассчитывается по площади поверхности тела; при выборе дозы учитывают массу тела, возраст, функцию почек и предшествующее лечение.

¶Фармакокинетика

После внутривенной инфузии треосульфан распределяется во внеклеточной жидкости, проникает в ткани и через гематоэнцефалический барьер в ограниченной степени. Метаболизируется преимущественно в печени путём окисления и конъюгации; часть метаболитов обладает алкилирующей активностью. Выводится главным образом почками, преимущественно в виде метаболитов. Период полувыведения составляет несколько часов, однако точные значения варьируют в зависимости от возраста и функции почек. Существенное клиническое значение имеет высокая межиндивидуальная вариабельность экспозиции, что служит основанием для терапевтического лекарственного мониторинга в специализированных центрах.

¶Побочные эффекты и токсичность

Профиль токсичности треосульфана в целом сходен с другими алкилирующими агентами и включает:

Наиболее серьёзным и потенциально жизнеугрожающим осложнением считается веноокклюзионная болезнь печени (синусоидальный обструктивный синдром), риск которой возрастает при комбинации с другими гепатотоксичными препаратами и при высоких дозах. Для профилактики судорог при применении высоких доз проводят премедикацию бензодиазепинами (например, клоназепамом). Миелосупрессия носит дозозависимый характер и требует сопроводительной терапии: трансфузий, колониестимулирующих факторов, антибактериальной и противогрибковой профилактики.

Препарат противопоказан при выраженной печёночной и почечной недостаточности, при активных неконтролируемых инфекциях, в период беременности (обладает тератогенным и эмбриотоксическим действием). Данные о применении в период лактации ограничены; кормление грудью на время лечения прекращают. При работе с препаратом соблюдают стандартные меры предосторожности при обращении с цитостатиками.

¶Лекарственные взаимодействия

Одновременное применение с другими миелосупрессивными и гепатотоксичными средствами усиливает соответствующие эффекты. Комбинация с индукторами или ингибиторами печёночных ферментов может изменять экспозицию препарата. Совместное назначение с метронидазолом и некоторыми другими препаратами, влияющими на метаболизм, требует осторожности. Вакцинация живыми вакцинами на фоне лечения противопоказана.

¶Значение в клинической практике

Треосульфан занимает нишу препарата выбора для внутривенного кондиционирования у детей и пациентов, которым пероральный бусульфан не подходит из-за риска непредсказуемой экспозиции. Его внедрение позволило повысить воспроизводимость режимов кондиционирования и снизить частоту тяжёлых осложнений, связанных с передозировкой или недостаточной дозой. Ограничениями остаются высокая стоимость, доступность не во всех странах, необходимость специализированного мониторинга и отсутствие крупных рандомизированных исследований по ряду показаний. В научной литературе продолжаются дискуссии о сравнительной эффективности треосульфана и бусульфана в различных режимах, а также о роли терапевтического лекарственного мониторинга в оптимизации исходов трансплантации.