Токсическое действие парацетамола на печень¶

Токсическое действие парацетамола на печень — поражение печени, возникающее при передозировке парацетамола (ацетаминофена) и связанное с накоплением его токсичного метаболита. Парацетамол является одним из наиболее распространённых безрецептурных анальгетиков и антипиретиков; при соблюдении терапевтических доз он считается безопасным, однако превышение дозы способно вызвать острый гепатоцеллюлярный некроз и острую печёночную недостаточность. Токсическое действие парацетамола — ведущая причина острой печёночной недостаточности в ряде развитых стран и одна из частых причин отравлений лекарственными средствами.

¶Механизм токсичности

В обычных условиях около 90 % парацетамола метаболизируется в печени путём конъюгации с глюкуроновой кислотой и сульфатом, после чего выводится почками. Небольшая часть (порядка 5–10 %) окисляется системой цитохрома P450, главным образом изоферментом CYP2E1, с образованием высокореактивного промежуточного метаболита — N-ацетил-п-бензохинонимина (NAPQI).

NAPQI обезвреживается путём связывания с глутатионом. При передозировке запасы глутатиона истощаются, и NAPQI накапливается. Он ковалентно связывается с белками гепатоцитов, что ведёт к нарушению клеточных функций, митохондриальной дисфункции, окислительному стрессу и некрозу клеток. Дополнительно повреждаются мембраны, развивается центрилобулярный некроз — характерный признак парацетамолового поражения.

¶Факторы риска

Токсичность зависит не только от дозы, но и от индивидуальных особенностей:

• хроническое употребление алкоголя (индуцирует CYP2E1 и снижает запасы глутатиона);
• длительное голодание или недостаточное питание (истощение глутатиона);
• приём индукторов ферментов (например, некоторых противосудорожных средств);
• сопутствующие заболевания печени;
• генетические различия в активности ферментов метаболизма.

¶Клиническая картина

Течение отравления принято делить на стадии:

1. Латентная (первые часы). Симптомы могут отсутствовать или ограничиваться тошнотой, рвотой, недомоганием.
2. Поражение печени (примерно через 24–72 часа). Появляются боли в правом подреберье, повышение активности трансаминаз (АЛТ, АСТ), признаки печёночной недостаточности.
3. Разгар (3–5 сутки). Возможны желтуха, коагулопатия, энцефалопатия, почечная недостаточность.
4. Восстановление или летальный исход. При своевременном лечении функция печени восстанавливается; в тяжёлых случаях требуется трансплантация.

Пороговая гепатотоксичная доза для взрослых обычно оценивается в 7,5–10 г однократно, однако у лиц из групп риска повреждение возможно и при меньших количествах.

¶Диагностика и лечение

Диагностика опирается на анамнез, определение концентрации парацетамола в крови и оценку по номограмме (например, номограмме Рамака-Мэтью), а также на показатели функции печени. Антидотом служит ацетилцистеин, восполняющий запасы глутатиона; его эффективность максимальна при введении в первые 8–10 часов после отравления. При тяжёлой печёночной недостаточности применяются интенсивная терапия и, при необходимости, трансплантация печени.

¶Профилактика

Меры профилактики включают соблюдение рекомендуемых доз, учёт парацетамола в составе комбинированных препаратов (во избежание случайного суммирования доз), осторожность при заболеваниях печени и хроническом употреблении алкоголя, а также хранение лекарств в недоступных для детей местах.