Тиазолидиндионы как класс сахароснижающих препаратов¶

Тиазолидиндионы (сокращённо ТЗД, также известны как глитазоны) — класс пероральных гипогликемических (сахароснижающих) лекарственных средств, применяемых для лечения сахарного диабета 2-го типа. Химически представляют собой производные пятичленного гетероцикла тиазолидин-2,4-диона. Действующее вещество этой группы является агонистом рецепторов, активируемых пролифератором пероксисом гамма (PPAR-γ), и повышает чувствительность тканей к инсулину, а не стимулирует его секрецию. Классическими представителями класса являются пиоглитазон и росиглитазон.

¶Химическое строение

Основу молекулы составляет тиазолидин-2,4-дионовое ядро — насыщенный пятичленный гетероцикл, содержащий атом серы и атом азота, а также две карбонильные группы. Именно от названия этого гетероцикла образовано название всей группы. В положении 5 ядро несёт заместитель, обычно содержащий ароматическое кольцо; вариации этого заместителя определяют различия между отдельными препаратами (пиоглитазон, росиглитазон, троглитазон).

¶Механизм действия

Глитазоны являются селективными агонистами ядерных рецепторов PPAR-γ, которые преимущественно экспрессируются в жировой ткани, а также в меньшей степени в мышцах и печени. Активация этих рецепторов приводит к изменению транскрипции ряда генов, регулирующих углеводный и липидный обмен. Основные эффекты:

• повышение чувствительности периферических тканей (прежде всего жировой и мышечной) к инсулину;
• усиление захвата и утилизации глюкозы клетками;
• снижение продукции глюкозы печенью;
• перераспределение жировой ткани с уменьшением висцерального ожирения;
• изменение секреции адипокинов (например, повышение уровня адипонектина).

В отличие от препаратов сульфонилурея и меглитинидов, глитазоны не вызывают стимуляции секреции инсулина и потому редко приводят к гипогликемии при монотерапии.

¶История

Первым представителем класса стал троглитазон, внедрённый в клиническую практику в конце 1990-х годов. Однако в 2000 году он был отозван с рынка из-за гепатотоксичности и случаев острой печёночной недостаточности. Росиглитазон был одобрен в 1999 году, пиоглитазон — также в 1999 году. В 2010 году росиглитазон был отозван в Европе и ограничен в применении в США из-за повышенного риска сердечно-сосудистых осложнений (в частности, инфаркта миокарда). Пиоглитазон остаётся применяемым в ряде стран, включая Россию, при наличии соответствующих показаний и ограничений.

¶Применение

Пиоглитазон используется как монотерапия или в комбинации с метформином, препаратами сульфонилурея, ингибиторами ДПП-4, агонистами рецепторов ГПП-1 и инсулином. Основные показания — сахарный диабет 2-го типа при недостаточной эффективности диеты, физической нагрузки и других сахароснижающих средств. Препарат принимают перорально, обычно один раз в сутки.

¶Побочные эффекты и ограничения

К типичным нежелательным эффектам относятся:

• задержка жидкости (отёки), что может усугублять сердечную недостаточность;
• увеличение массы тела;
• повышение риска переломов костей у женщин в постменопаузе;
• повышение риска рака мочевого пузыря (обсуждается для пиоглитазона, данные противоречивы);
• умеренное снижение уровня гемоглобина и гематокрита;
• гепатотоксичность (характерна в первую очередь для троглитазона).

Из-за задержки жидкости и риска декомпенсации сердечной недостаточности глитазоны не рекомендуются пациентам с сердечной недостаточностью III–IV функционального класса. Требуется периодический контроль функции печени.

¶Место в терапии

После отзыва росиглитазона и ужесточения требований к безопасности значение класса в клинической практике снизилось. Пиоглитазон сохраняет нишу как препарат второго или третьего ряда, в том числе у пациентов с инсулинорезистентностью и неалкогольной жировой болезнью печени. Современные руководства рассматривают его как один из возможных компонентов комбинированной терапии, но не как средство первого выбора.

¶Классификация и родственные группы

Тиазолидиндионы относятся к группе инсулиносенситайзеров — средств, повышающих чувствительность к инсулину. К смежным по назначению, но иным по механизму классам относятся бигуаниды (метформин), препараты сульфонилурея, ингибиторы α-глюкозидазы, ингибиторы ДПП-4, агонисты ГПП-1 и ингибиторы натрий-глюкозного котранспортёра 2-го типа (глифлозины).

¶Сравнение представителей