Темозоломид в лечении глиобластомы¶

Темозолекс — торговое наименование лекарственного препарата на основе темозоломида, алкилирующего цитостатического средства, применяемого преимущественно в нейроонкологии. Действующее вещество представляет собой имидазотетразиновое производное, способное проникать через гематоэнцефалический барьер и оказывать противоопухолевое действие при опухолях центральной нервной системы. Препарат выпускается в форме капсул для приёма внутрь и в виде лиофилизата для приготовления раствора для внутривенного введения.

¶Общие сведения

Темозолекс относится к группе алкилирующих агентов — лекарственных средств, повреждающих ДНК опухолевых клеток и блокирующих их деление. Международное непатентованное наименование действующего вещества — темозоломид. Препарат зарегистрирован в Российской Федерации и ряде других стран; оригинальным препаратом темозоломида является Темодал, тогда как Темозолекс и ряд других наименований относятся к воспроизведённым (дженериковым) лекарственным средствам.

Основное показание к применению — злокачественные глиомы, прежде всего глиобластома (мультиформная глиобластома) и анапластическая астроцитома. Темозоломид также используется при некоторых других опухолях, в том числе при метастатическом поражении центральной нервной системы и отдельных формах нейроэндокринных опухолей.

¶Механизм действия

После приёма внутрь темозоломид быстро всасывается в желудочно-кишечном тракте и при физиологических значениях pH подвергается химическому превращению с образованием активного метаболита — монометилтриазеноимидазолкарбоксамида (МТИК). Именно МТИК обеспечивает цитотоксический эффект.

Механизм действия связан с алкилированием гуаниновых оснований в молекуле ДНК. Наиболее значимым повреждением считается метилирование гуанина в положении O6, что приводит к несоответствию пар оснований при репликации, разрывам ДНК и, в конечном счёте, к гибели опухолевой клетки. Ключевую роль в устойчивости опухоли к препарату играет фермент O6-метилгуанин-ДНК-метилтрансфераза (MGMT): высокая активность этого фермента снижает эффективность терапии, тогда как эпигенетическое «молчание» гена MGMT за счёт метилирования промотора ассоциировано с лучшим ответом на лечение.

Способность темозоломида проникать через гематоэнцефалический барьер отличает его от многих других цитостатиков и делает применимым при опухолях мозга.

¶История и клиническое значение

Темозоломид был синтезирован в 1980-х годах и первоначально изучался как средство для лечения глиом. Широкое признание препарат получил после публикации в 2005 году результатов крупного международного исследования, показавшего, что сочетание лучевой терапии с одновременным приёмом темозоломида, а затем поддерживающим лечением, увеличивает медиану общей выживаемости пациентов с вновь диагностированной глиобластомой по сравнению с одной лучевой терапией. Этот протокол, известный как схема Штуппа, стал стандартом первой линии терапии глиобластомы во многих странах.

Стандартная схема предусматривает ежедневный приём препарата во время курса лучевой терапии (обычно 75 мг на квадратный метр площади поверхности тела в сутки в течение примерно 42 дней), после чего следует пауза и этап поддерживающей монотерапии по схеме 150–200 мг на квадратный метр в течение пяти дней каждые 28 дней. Число поддерживающих циклов может достигать шести и более в зависимости от переносимости и клинической ситуации.

¶Формы выпуска и дозирование

Дозировка рассчитывается индивидуально по площади поверхности тела. При внутривенном введении применяются те же режимы, что и при пероральном приёме. Капсулы следует проглатывать целиком, запивая водой; вскрытие или разжёвывание не допускается из-за риска контакта с цитотоксическим содержимым.

¶Побочные эффекты и ограничения

Наиболее частые нежелательные реакции связаны с угнетением костномозгового кроветворения: миелосупрессия, лейкопения, тромбоцитопения, анемия. Возможны тошнота, рвота, запор, головная боль, повышенная утомляемость, алопеция, кожные высыпания. Реже отмечаются гепатотоксичность, пневмоцистная пневмония и вторичные опухоли.

Препарат противопоказан при выраженной миелосупрессии, беременности и в период грудного вскармливания. В период лечения требуется регулярный контроль формулы крови, а также профилактика оппортунистических инфекций. Темозоломид относится к потенциально канцерогенным и мутагенным веществам, поэтому при работе с капсулами и растворами соблюдаются меры защиты.

¶Место среди аналогов

На рынке присутствует несколько воспроизведённых препаратов темозоломида, различающихся производителем и вспомогательными компонентами, но содержащих одно и то же действующее вещество. Терапевтическая эквивалентность дженериков оценивается регуляторными органами по показателям биодоступности. Выбор конкретного торгового наименования определяется лечащим врачом с учётом доступности, стоимости и переносимости.

Помимо глиом, темозоломид изучается в комбинациях с другими противоопухолевыми средствами, в том числе с ингибиторами контрольных точек и таргетными препаратами. Исследования направлены на преодоление резистентности, связанной с активностью MGMT, и на поиск биомаркеров, позволяющих предсказать ответ на терапию.