Са quinавир: ингибитор протеазы ВИЧ¶

Саквинавир — противовирусный препарат класса ингибиторов протеазы, применяемый для лечения ВИЧ-инфекции. Относится к антиретровирусным средствам, блокирующим фермент протеазу вируса иммунодефицита человека, что препятствует созреванию новых вирусных частиц. Выпускается в форме твёрдых желатиновых капсул и таблеток; в комбинированной терапии часто используется в паре с ритонавиром как усилителем (бустером) — такая комбинация известна под обозначением «саквинавир/ритонавир». Торговое наименование оригинального препарата — Инвираза (Invirase), также существуют дженерики.

¶История и разработка

Саквинавир был синтезирован в конце 1980-х годов в компании Hoffmann-La Roche. Он стал одним из первых ингибиторов протеазы ВИЧ, одобренных для клинического применения: Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) выдало разрешение в декабре 1995 года. Препарат вошёл в клиническую практику в эпоху, когда монотерапия нуклеозидными аналогами уже показывала ограниченную эффективность, и стал частью перехода к высокоактивной антиретровирусной терапии (ВААРТ), сочетающей несколько препаратов разных классов.

Изначально саквинавир применялся в высокой дозировке (600 мг три раза в сутки), что создавало значительную лекарственную нагрузку и проблемы с приверженностью лечению. Позднее была внедрена схема с низкими дозами саквинавира и ритонавиром в качестве фармакокинетического усилителя, что позволило снизить частоту приёма и улучшить переносимость.

¶Механизм действия

Протеаза ВИЧ — фермент, необходимый вирусу для расщепления крупных полипротеиновых предшественников на функционально активные белки. Без этого процесса формирующиеся вирионы остаются незрелыми и не способны инфицировать новые клетки. Саквинавир является пептидомиметиком: он конкурентно связывается с активным центром протеазы и блокирует её работу. В результате образуются дефектные, неинфекционные вирусные частицы, а репликация вируса подавляется.

Как и другие ингибиторы протеазы, саквинавир действует на этапе, следующем после транскрипции и трансляции вирусных белков, то есть на поздней стадии жизненного цикла вируса.

¶Фармакокинетика

Саквинавир обладает низкой биодоступностью при пероральном приёме, поскольку подвергается интенсивному метаболизму в печени с участием фермента CYP3A4 и активно выводится системой цитохрома P450. Именно поэтому препарат применяют вместе с ритонавиром — мощным ингибитором CYP3A4, который повышает концентрацию саквинавира в плазме крови и удлиняет период его полувыведения. Это позволяет снизить дозу саквинавира и принимать его реже.

Метаболизм происходит преимущественно в печени; выведение — с желчью и калом, в меньшей степени через почки. При нарушении функции печени требуется коррекция дозы и тщательный контроль.

¶Применение

Саквинавир применяется исключительно в составе комбинированной антиретровирусной терапии, а не в качестве монотерапии, поскольку самостоятельное использование быстро приводит к формированию резистентности вируса. Типичные схемы включают его в сочетании с двумя нуклеозидными аналогами (например, зидовудином и ламивудином) и ритонавиром в качестве усилителя.

Показания:

• лечение ВИЧ-1-инфекции у взрослых и детей старшего возраста;
• часть схем ВААРТ у пациентов с определёнными профилями резистентности.

Препарат не излечивает ВИЧ-инфекцию и не устраняет вирус из организма, но позволяет длительно подавлять его репликацию, восстанавливать иммунный статус и снижать риск оппортунистических инфекций.

¶Побочные эффекты и ограничения

К наиболее частым нежелательным реакциям относятся нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта (диарея, тошнота, боли в животе), головная боль, утомляемость, а также метаболические нарушения — повышение уровня глюкозы и липидов в крови, перераспределение жировой ткани (липодистрофия). Возможны изменения со стороны печени, поэтому необходим регулярный лабораторный контроль.

Саквинавир взаимодействует с большим числом лекарственных средств из-за влияния на систему цитохрома P450. Опасные взаимодействия возможны с некоторыми антиаритмическими, противосудорожными, седативными препаратами и растительными средствами (в частности, зверобоем). Ряд комбинаций противопоказан.

Как и все ингибиторы протеазы, саквинавир подвержен риску развития резистентности при нерегулярном приёме или недостаточной концентрации в крови.

¶Место в современной терапии

С появлением новых классов препаратов — интегразных ингибиторов, а также более удобных и лучше переносимых ингибиторов протеазы (например, дарунавира, атазанавира) — значение саквинавира в клинической практике снизилось. Современные руководства по антиретровирусной терапии отдают предпочтение схемам с меньшим числом таблеток, лучшей переносимостью и меньшим числом лекарственных взаимодействий. Тем не менее саквинавир остаётся в перечнях антиретровирусных средств и может использоваться в отдельных клинических ситуациях, в том числе в ресурсоограниченных условиях и при определённых профилях резистентности.

Саквинавир включён в Примерный перечень основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения в составе комбинаций для лечения ВИЧ-инфекции.

¶Классификация и формы выпуска

По механизму действия саквинавир относится к группе ингибиторов протеазы ВИЧ (код ATX J05AE01). Формы выпуска:

• капсулы по 200 мг (саквинавира мезилат);
• таблетки по 500 мг (в комбинации с ритонавиром в схеме усиления);
• комбинированные наборы для удобства дозирования.

Хранение и приём требуют соблюдения инструкции; приём пищи влияет на всасывание, поэтому режим питания учитывается при назначении.

¶Сравнение с другими ингибиторами протеазы

Саквинавир остаётся исторически значимым препаратом: его внедрение в середине 1990-х годов ознаменовало начало эры комбинированной терапии, резко снизившей смертность от СПИДа в странах с доступом к лечению.