Ривароксабан как антикоагулянт¶

Ривароксабан (лат. rivaroxabanum, торговые наименования — Ксарелто, Xarelto и другие) — прямой пероральный антикоагулянт, селективный ингибитор активированного фактора свёртывания крови X (фактора Ха). Относится к классу прямых оральных антикоагулянтов (ПОАК), также называемых новыми или не-антагонистами витамина K. Применяется для профилактики и лечения тромбозов и тромбоэмболий, не требует рутинного лабораторного контроля и назначается в фиксированных дозах.

¶Химическая природа и механизм действия

По химической структуре ривароксабан представляет собой низкомолекулярное синтетическое соединение — оксазолидиноновое производное. Молекулярная масса составляет около 436 г/моль. Вещество практически нерастворимо в воде, но хорошо растворимо в органических растворителях; это учитывается при производстве таблетированных форм.

Механизм действия основан на прямом, обратимом и высокоселективном ингибировании фактора Ха. Фактор Ха занимает центральное место в каскаде коагуляции: он катализирует превращение протромбина в тромбин, а тромбин, в свою очередь, обеспечивает переход фибриногена в фибрин и активацию тромбоцитов. Блокируя фактор Ха, ривароксабан тормозит образование тромбина и, как следствие, формирование фибринового сгустка. В отличие от гепаринов, препарат не требует участия антитромбина III, а в отличие от варфарина — не влияет напрямую на синтез витамин-K-зависимых факторов свёртывания.

¶История создания

Ривароксабан был разработан немецкой фармацевтической компанией Bayer в рамках программы поиска пероральных прямых ингибиторов фактора Ха. Клинические исследования начались в середине 2000-х годов. Первое одобрение для медицинского применения было получено в 2008 году в Европейском союзе, затем — в Канаде и других странах. В США препарат одобрен Управлением по контролю за продуктами и лекарствами (FDA) в 2011 году. Разработка ривароксабана стала частью более широкого процесса вытеснения варфарина и низкомолекулярных гепаринов пероральными средствами с предсказуемой фармакокинетикой.

¶Фармакокинетика

При приёме внутрь ривароксабан быстро всасывается; биодоступность в дозе 10 мг составляет около 80–100 %, для более высоких доз она несколько ниже. Максимальная концентрация в плазме достигается через 2–4 часа. Приём пищи натощак не оказывает существенного влияния на всасывание дозы 10 мг, тогда как для дозы 20 мг приём вместе с едой повышает биодоступность.

Связывание с белками плазмы высокое — около 92–95 %, преимущественно с альбумином. Метаболизм происходит главным образом в печени с участием ферментов цитохрома P450 (CYP3A4, CYP2J2) и механизмов, не зависящих от цитохрома. Примерно треть дозы выводится в неизменённом виде почками, остальное — в виде метаболитов через почки и кишечник. Период полувыведения у взрослых составляет от 5 до 13 часов и удлиняется у пожилых пациентов и при почечной недостаточности.

¶Показания к применению

Ривароксабан применяется по нескольким основным направлениям:

• профилактика венозной тромбоэмболии после плановых операций эндопротезирования тазобедренного или коленного сустава;
• лечение тромбоза глубоких вен и тромбоэмболии лёгочной артерии, а также профилактика их рецидивов;
• профилактика инсульта и системных эмболий у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий;
• профилактика атеротромботических событий у пациентов с ишемической болезнью сердца или заболеванием периферических артерий в сочетании с ацетилсалициловой кислотой;
• в ряде стран — лечение и профилактика тромбозов у детей определённых возрастных групп.

Дозировка зависит от показания, возраста, массы тела и функции почек. Препарат выпускается в таблетках по 2,5, 10, 15 и 20 мг.

¶Противопоказания и меры предосторожности

Основные противопоказания включают активное клинически значимое кровотечение, наличие повреждений или состояний с высоким риском кровотечения, тяжёлую почечную недостаточность с клиренсом креатинина ниже определённого порога, заболевания печени с нарушением свёртываемости, беременность и период грудного вскармливания. Одновременный приём с другими антикоагулянтами требует особой осторожности.

Взаимодействия: мощные ингибиторы CYP3A4 и P-гликопротеина (например, кетоконазол, ритонавир) повышают концентрацию ривароксабана, а индукторы этих ферментов (рифампицин, карбамазепин, зверобой) — снижают её. Нестероидные противовоспалительные средства и антиагреганты увеличивают риск кровотечений.

¶Сравнение с другими антикоагулянтами

Для экстренного устранения эффекта ривароксабана разработан специфический рекомбинантный антидот — андексанет альфа, одобренный в ряде стран.

¶Значение и место в терапии

Ривароксабан стал одним из первых препаратов, изменивших практику антикоагулянтной терапии: он позволил отказаться от регулярного контроля международного нормализованного отношения и подбора дозы, что упростило длительное лечение и повысило приверженность пациентов. Наряду с другими ПОАК (апиксабан, эдоксабан, дабигатран) он входит в клинические рекомендации по кардиологии, неврологии, ортопедии и сосудистой хирургии во многих странах. При этом сохраняются вопросы индивидуального подбора терапии, оценки риска кровотечений и мониторинга функции почек у отдельных категорий пациентов.