Ривароксабан как антикоагулянт¶

Ривароксабан — прямой пероральный антикоагулянт, селективный ингибитор активированного фактора свёртывания крови X (фактора Xa). Относится к классу прямых оральных антикоагулянтов (ПОАК), также называемых новыми оральными антикоагулянтами (НОАК) или прямыми ингибиторами фактора Xa. Применяется для профилактики и лечения тромбозов и тромбоэмболий, в частности при фибрилляции предсердий, венозных тромбоэмболических осложнениях и после ортопедических операций.

¶Механизм действия

Ривароксабан избирательно и обратимо блокирует активный центр фактора Xa — ключевого фермента, который превращает протромбин в тромбин. Поскольку тромбин необходим для преобразования фибриногена в фибрин, подавление фактора Xa приводит к дозозависимому замедлению образования тромба. В отличие от непрямых антикоагулянтов (например, варфарина), ривароксабан действует напрямую, не требуя участия антитромбина III, и не угнетает уже существующий тромбин — только его генерацию.

Препарат не влияет на агрегацию тромбоцитов, но при высокой концентрации может удлинять протромбиновое время и активированное частичное тромбопластиновое время. Для оценки эффекта применяют специфические тесты — например, измерение анти-Xa активности.

¶Формы выпуска и дозирование

Выпускается в таблетках по 2,5, 10, 15 и 20 мг. Дозировка зависит от показания:

Таблетки 15 и 20 мг принимают во время еды для обеспечения биодоступности. Дозу 2,5 и 10 мг можно принимать независимо от приёма пищи.

¶Фармакокинетика

После приёма внутрь ривароксабан быстро всасывается, максимальная концентрация в плазме достигается через 2–4 часа. Биодоступность для дозы 20 мг натощак составляет около 66%, при приёме с пищей увеличивается. Связывание с белками плазмы — около 92–95%, преимущественно с альбумином. Метаболизируется в печени через CYP3A4, CYP2J2 и механизмы, не зависящие от цитохрома P450. Примерно треть выводится почками в неизменённом виде, остальное — в виде метаболитов. Период полувыведения у взрослых составляет 5–13 часов, у пожилых — удлиняется.

¶Показания

• Профилактика венозной тромбоэмболии у пациентов после планового эндопротезирования тазобедренного или коленного сустава.
• Лечение тромбоза глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболии лёгочной артерии (ТЭЛА), а также профилактика рецидивов.
• Профилактика инсульта и системной эмболии у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий.
• Профилактика атеротромботических событий у пациентов с острым коронарным синдромом или хронической ишемической болезнью сердца в сочетании с ацетилсалициловой кислотой.

¶Противопоказания и меры предосторожности

Препарат противопоказан при активном клинически значимом кровотечении, при заболеваниях печени с коагулопатией, при беременности и в период грудного вскармливания. Осторожность требуется при тяжёлой почечной недостаточности (клиренс креатинина ниже 15 мл/мин), при недавнем геморрагическом инсульте, при одновременном приёме с сильными ингибиторами или индукторами CYP3A4 и P-гликопротеина.

Перед началом терапии оценивают функцию почек и печени, а также риск кровотечений. При переходе с антагонистов витамина K или с парентеральных антикоагулянтов соблюдают специальные схемы переключения.

¶Побочные эффекты

Наиболее частые нежелательные реакции — кровотечения различной локализации: носовые, десневые, меноррагии, гематомы, кровотечения из желудочно-кишечного тракта. Возможны анемия, головокружение, головная боль, повышение активности печёночных ферментов. Редко — внутричерепные кровоизлияния, ретроперитонеальные гематомы. Специфический антидот — андексанет альфа, рекомбинантный фактор Xa, применяется при жизнеугрожающих кровотечениях.

¶Сравнение с другими антикоагулянтами

В отличие от варфарина, ривароксабан не требует регулярного контроля МНО и коррекции дозы по результатам анализов, что упрощает терапию. По сравнению с дабигатраном (прямой ингибитор тромбина) он действует на другой этап каскада свёртывания. Клинические исследования показали сопоставимую или превосходящую эффективность ривароксабана в профилактике инсульта при фибрилляции предсердий при сходном профиле безопасности.

¶История и разработка

Ривароксабан был синтезирован компанией Bayer в рамках программы поиска пероральных ингибиторов фактора Xa. Одобрен в Европейском союзе в 2008 году, в США — в 2011 году. Является одним из наиболее изученных и широко применяемых ПОАК в мире. Выпускается под торговым наименованием Ксарелто.

¶Значение в клинической практике

Ривароксабан существенно расширил возможности длительной антикоагулянтной терапии: отсутствие необходимости частого лабораторного контроля и фиксированные дозы повысили приверженность пациентов. Препарат включён в клинические рекомендации по кардиологии, неврологии, ортопедии и пульмонологии многих стран. Вместе с тем сохраняются вопросы индивидуального подбора дозы, взаимодействия с другими лекарствами и мониторинга при нарушении функции почек.