Рикулатрон как антидот миорелаксантов¶

Рикулатрон — синтетическое нестероидное соединение, применяемое в медицине как селективный антидот недеполяризующих миорелаксантов. Препарат обеспечивает быстрое восстановление нервно-мышечной проводимости после общей анестезии, при которой использовались мышечные релаксанты, и позволяет вводить их в высоких дозах без риска длительного паралича дыхательной мускулатуры. Действующее вещество известно также под рабочим обозначением Org 25969, а торговое наименование препарата — Бридайон (Bridion).

¶История создания

До появления рикулатрона обращение эффекта недеполяризующих миорелаксантов обеспечивалось ингибиторами ацетилхолинэстеразы — неостигмином, пиридостигмином и эдрофонием в сочетании с холинолитиками (например, атропином или гликопирролатом). Такой подход имел существенные ограничения: эффект развивался медленно и неполно, особенно при глубоком нейромышечном блоке, а сами ингибиторы ацетилхолинэстеразы вызывали побочные реакции со стороны сердечно-сосудистой системы, желудочно-кишечного тракта и дыхательных путей.

Идея целенаправленного «захвата» молекулы миорелаксанта в плазме была предложена в конце 1990-х годов. Исследовательская программа компании Organon (позднее вошедшей в состав Merck & Co.) привела к синтезу ряда циклических органических соединений, способных образовывать устойчивый комплекс с молекулой рокурония. Наиболее подходящим кандидатом оказался рикулатрон. Клинические исследования III фазы были завершены к середине 2000-х годов, и в 2008 году препарат получил одобрение Европейского агентства по лекарственным средствам, а затем и регуляторных органов других стран, включая США.

¶Механизм действия

Рикулатрон представляет собой модифицированный γ-циклодекстрин — циклический олигосахарид, в полости которого создаётся гидрофобное микроокружение. Молекула действует не на рецепторы нервно-мышечного соединения, а непосредственно в плазме крови: она образует комплекс «гость — хозяин» с молекулой аминостероидного миорелаксанта, encapsulating её в свою внутреннюю полость.

В результате связывания концентрация свободного миорелаксанта в плазме резко падает, что нарушает градиент концентрации между кровью и синаптической щелью. Миорелаксант начинает выходить из области нервно-мышечного синапса обратно в кровоток, где немедленно связывается новой порцией рикулатрона. Освобождаются никотиновые ацетилхолиновые рецепторы постсинаптической мембраны, и передача возбуждения восстанавливается.

Ключевая особенность механизма — высокая селективность. Рикулатрон эффективен в отношении аминостероидных миорелаксантов (рокурония и векурония), но практически не связывает бензилизохинолиновые соединения (атракурий, цисатракурий, мивакурий), а также суксаметоний. Это определяет как область его применения, так и ограничения.

¶Показания и применение

Препарат применяется для быстрого устранения нейромышечного блока, вызванного рокуронием или векуронием, у взрослых пациентов. Основные клинические сценарии:

• плановое восстановление после общей анестезии с использованием миорелаксантов;
• экстубация в условиях глубокого остаточного блока, когда применение ингибиторов ацетилхолинэстеразы неэффективно или противопоказано;
• ситуации, требующие немедленного восстановления самостоятельного дыхания;
• реверсия блока у пациентов с сопутствующими заболеваниями, ограничивающими применение классических антидотов.

Дозировка рассчитывается по массе тела и зависит от глубины нейромышечного блока, оцениваемой с помощью количественной нейростимуляции (например, по показателю TOF — train-of-four). Стандартная доза составляет 2 мг/кг при умеренном блоке и 4 мг/кг при глубоком. Препарат вводится внутривенно болюсно.

¶Преимущества и ограничения

К достоинствам рикулатрона относят быстроту действия (восстановление в течение 2–3 минут), полноту реверсии даже при глубоком блоке и отсутствие холинергических побочных эффектов, характерных для ингибиторов ацетилхолинэстеразы. Это позволяет отказаться от рутинного применения атропина и гликопирролата при восстановлении.

Ограничения связаны прежде всего с селективностью: препарат неэффективен против бензилизохинолиновых релаксантов и суксаметония. Кроме того, рикулатрон не устраняет эффект других средств, угнетающих дыхание (опиоидов, ингаляционных анестетиков), поэтому восстановление самостоятельного дыхания требует комплексной оценки.

¶Побочные эффекты и безопасность

В клинических исследованиях наиболее часто отмечались:

Серьёзные нежелательные явления редки. Препарат не требует коррекции дозы при почечной или печёночной недостаточности лёгкой и средней степени, однако при тяжёлой почечной недостаточности выведение комплекса замедляется, что требует наблюдения.

¶Значение в анестезиологии

Появление рикулатрона изменило практику общей анестезии. Стало возможным поддерживать глубокий нейромышечный блок на протяжении всей операции, не опасаясь длительного восстановления, что улучшает условия для хирурга и снижает риск остаточной кураризации — состояния, при котором ослабленная дыхательная мускулатура повышает вероятность послеоперационных лёгочных осложнений. Препарат включён в клинические рекомендации по периоперационному ведению пациентов в ряде стран и рассматривается как один из примеров рационального дизайна лекарств на основе супрамолекулярной химии.