Рифампицин: состав и химические свойства¶

Рифампицин — полусинтетический антибиотик широкого спектра действия из группы рифамицинов (ансамицинов), производное природного метаболита Amycolatopsis rifamycinica (ранее Streptomyces mediterranei). Применяется преимущественно в терапии туберкулёза, лепры и ряда других бактериальных инфекций. Химическое наименование — (2S,12Z,14E,16S,17S,18R,19R,20R,21S,22R,23S,24E)-5,6,9,17,19-пентагидрокси-23-метокси-2,4,12,16,18,20,22-гептаметил-8-(4-метилпиперазин-1-ил)-2,7-(эпоксипентадека[1,11,13]триенимино)нафто[2,1-b]фуран-1,11(2H)-дион-21-ацетат.

¶Химическая природа и брутто-формула

Молекулярная формула рифампицина — C₄₃H₅₈N₄O₁₂. Молярная масса составляет 822,94 г/моль. Соединение относится к классу ансамицинов: его структура образована ароматическим нафтохиноновым ядром (нафталиновое кольцо с гидроксильными и карбонильными группами), соединённым алифатическим «анса-мостиком» с макролактамной цепью.

Ключевые структурные элементы молекулы:

• Нафтогидрохиноновое ядро — обеспечивает окрашивание в красно-оранжевый цвет и участвует в хелатировании ионов металлов.
• Ансамистик — алифатическая цепь, формирующая пространственную конформацию, необходимую для связывания с мишенью.
• Метилпиперазиновая группа — введена при полусинтезе; именно она придаёт рифампицину липофильность и способность проникать через клеточные мембраны.
• Ацетатная группа в положении 21 — остаток уксусной кислоты.

¶Происхождение и полусинтез

Природный предшественник — рифамицин B, продуцируемый актиномицетом Amycolatopsis rifamycinica. Из него химическим путём получают рифамицин SV, а затем — рифампицин. Синтез включает несколько стадий: окисление, восстановление и присоединение 1-амино-4-метилпиперазина к хиноновому фрагменту. Впервые рифампицин был получен в 1965 году итальянской компанией Lepetit; с 1968 года применяется в клинической практике.

¶Лекарственные формы и вспомогательные компоненты

В готовых препаратах действующее вещество — рифампицин — присутствует в виде кристаллического порошка. Состав разных форм различается:

Точный качественный и количественный состав указан в инструкции конкретного производителя и может незначительно варьироваться.

¶Механизм действия

Рифампицин избирательно ингибирует ДНК-зависимую РНК-полимеразу бактерий. Молекула связывается с β-субъединицей фермента (кодируется геном rpoB), образуя устойчивый комплекс и блокируя процесс транскрипции. Это приводит к прекращению синтеза РНК и гибели микроорганизма. В терапевтических концентрациях действует бактерицидно. К рифампицину чувствительны микобактерии туберкулёза, лепры, грамположительные и ряд грамотрицательных бактерий, а также некоторые внутриклеточные возбудители.

¶Фармакокинетика

После приёма внутрь рифампицин хорошо всасывается в желудочно-кишечном тракте. Биодоступность достигает 90–95 % при приёме натощак. Максимальная концентрация в плазме крови наблюдается через 2–4 часа. Связывание с белками плазмы составляет около 80 %. Препарат распределяется в большинстве тканей и жидкостей, проникает через гематоэнцефалический барьер при воспалении мозговых оболочек. Метаболизируется в печени, выводится преимущественно с желчью и частично с мочой. Период полувыведения — 3–5 часов, при нарушении функции печени удлиняется. Рифампицин индуцирует микросомальные ферменты печени (цитохром P450), что ускоряет метаболизм многих сопутствующих лекарств.

¶Показания к применению

Основные показания:

• туберкулёз (в составе комбинированной терапии);
• лепра (в сочетании с дапсоном и клофазимином);
• инфекции, вызванные чувствительными штаммами стафилококков, в том числе остеомиелит и эндокардит;
• менингококковое носительство;
• бруцеллёз, легионеллёз и некоторые другие инфекции.

Монотерапия не рекомендуется из-за быстрого развития резистентности.

¶Побочные эффекты и противопоказания

Среди нежелательных реакций — гепатотоксичность, желудочно-кишечные расстройства, аллергические реакции, окрашивание мочи, слёз и мокроты в оранжево-красный цвет. Возможны гриппоподобный синдром и тромбоцитопения при длительном применении. Противопоказания включают повышенную чувствительность к рифамицинам, тяжёлые нарушения функции печени, желтуху, а также период беременности (по строгим показаниям) и лактации.

¶Резистентность

Устойчивость микобактерий к рифампицину чаще всего связана с мутациями в гене rpoB, кодирующем β-субъединицу РНК-полимеразы. Именно поэтому препарат применяется только в комбинации с другими противотуберкулёзными средствами, что снижает риск отбора резистентных штаммов.

¶Лекарственные взаимодействия

Будучи мощным индуктором цитохрома P450, рифампицин снижает эффективность пероральных контрацептивов, антикоагулянтов, противовирусных препаратов, некоторых противосудорожных средств и ряда антибиотиков. Это требует коррекции доз сопутствующих лекарств.

¶Хранение и стабильность

Препарат хранят в защищённом от света месте при температуре не выше 25 °C. Рифампицин чувствителен к влаге и окислению; растворы для инфузий готовят непосредственно перед применением.