Радия хлорид-223 в ядерной медицине¶

Радия хлорид-223 (²²³RaCl₂, международное непатентованное наименование — радия хлорид-223) — радиофармацевтический препарат на основе изотопа радия-223, применяемый в ядерной медицине для лечения метастазов в кости при кастрационно-резистентном раке предстательной железы. Представляет собой стерильный изотонический раствор хлорида радия-223 для внутривенного введения. Препарат относится к группе остеотропных альфа-излучающих терапевтических средств и является одним из немногих клинически применяемых альфа-эмиттеров в онкологии.

¶Химическая и физическая природа

Радий — щёлочноземельный металл II группы периодической системы, химический аналог кальция. Хлорид радия-223 — соль состава RaCl₂, хорошо растворимая в воде. В препарате радий присутствует в виде иона Ra²⁺ в изотоническом растворе хлорида натрия с добавлением цитрата натрия в качестве стабилизатора, предотвращающего радиохимическое разложение и сорбцию на стенках флакона.

Ключевая особенность изотопа ²²³Ra — характер его радиоактивного распада. Период полураспада составляет около 11,4 суток. Изотоп распадается по цепочке, включающей несколько короткоживущих дочерних нуклидов, и на каждом этапе испускаются альфа-частицы. Суммарно цепочка распада ²²³Ra даёт четыре альфа-частицы и два бета-перехода, завершаясь стабильным свинцом-207. Альфа-частицы обладают высокой линейной передачей энергии (порядка 80 кэВ/мкм) и очень малым пробегом в тканях — менее 100 мкм, что соответствует нескольким клеточным диаметрам. Это обеспечивает локальное повреждение ДНК опухолевых клеток при минимальном облучении окружающих здоровых тканей.

¶Механизм действия

Ион радия-223 как аналог кальция встраивается в участки костной ткани с повышенным костным обменом — именно там, где формируются остеобластические метастазы. Радий накапливается в зонах активной минерализации кости, непосредственно вблизи опухолевых очагов, и за счёт короткопробежного альфа-излучения вызывает двухцепочечные разрывы ДНК в соседних клетках, включая опухолевые и клетки костного микроокружения. Поскольку пробег альфа-частиц мал, костный мозг и окружающие органы получают существенно меньшую дозу, чем при использовании бета-излучателей, таких как стронций-89 или самарий-153.

¶История разработки

Идея использования радия-223 в терапии костных метастазов возникла в 1990-х годах в норвежской исследовательской организации Radiumhospitalet (впоследствии вошла в состав Oslo University Hospital). В начале 2000-х разработку продолжила норвежская компания Algeta. В 2009 году было объявлено о партнёрстве с немецкой Bayer, а в 2013 году препарат под торговым наименованием Xofigo был одобрен Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) для лечения кастрационно-резистентного рака предстательной железы с костными метастазами и без висцеральных метастазов. В том же году одобрение выдало Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA). В 2014 году Bayer выкупила Algeta. В России препарат зарегистрирован под наименованием «Ксофиго».

¶Клиническое применение

Препарат показан пациентам с метастатическим кастрационно-резистентным раком предстательной железы, у которых выявлены симптоматические костные метастазы и отсутствуют метастазы во внутренние органы. Вводится внутривенно, обычно в дозе 55 кБк на килограмм массы тела, с интервалом в четыре недели, курсом до шести инъекций.

Ключевым доказательством эффективности стали результаты исследования III фазы ALSYMPCA, опубликованные в 2013 году в New England Journal of Medicine. В исследовании участвовало более 900 пациентов; было показано увеличение общей выживаемости примерно на 3,6 месяца по сравнению с плацебо, а также отсрочка первых симптоматических костных осложнений. Препарат также снижал потребность в опиоидных анальгетиках и улучшал качество жизни части пациентов.

¶Побочные эффекты и ограничения

Наиболее частые нежелательные явления — тромбоцитопения, нейтропения, лейкопения, диарея, тошнота и отёки. Гематологическая токсичность отражает влияние препарата на костный мозг, расположенный в зонах активного костного обмена. Препарат противопоказан при выраженной миелосупрессии, при комбинировании с химиотерапией доцетакселом и преднизоном (такая комбинация повышает риск переломов и смерти), а также при висцеральных метастазах.

После введения препарат выводится преимущественно через кишечник; незначительная часть — через почки. Пациентам рекомендуется соблюдать меры радиационной безопасности в первые дни после инъекции, поскольку препарат и его дочерние продукты могут обнаруживаться в биологических средах.

¶Значение и место в терапии

Радия хлорид-223 стал первым одобренным альфа-излучающим радиофармпрепаратом для системной терапии в онкологии, что открыло направление таргетной альфа-терапии. Его появление стимулировало разработку других альфа-эмиттеров — актиния-225, тория-227, астата-211 — и методов их доставки к опухолевым клеткам с помощью моноклональных антител и пептидов. В клинической практике препарат занимает нишу у пациентов с костными метастазами, прогрессирующими после гормональной терапии и до или после химиотерапии, и рассматривается как один из вариантов последовательной терапии наряду с ингибиторами рецептора андрогена и таксанами.

¶Производство и обращение

Радий-223 получают путём облучения природного тория-232 в ядерном реакторе с последующим радиохимическим выделением. Из-за короткого периода полураспада препарат имеет ограниченный срок годности (несколько дней), что предъявляет высокие требования к логистике: поставки планируются под конкретные даты введения, а производственные площадки расположены в нескольких регионах мира. Это делает препарат одним из наиболее логистически сложных радиофармпрепаратов в клинической практике.