Прогестероновые рецепторы — строение и функции¶

Прогестероновые рецепторы — это внутриклеточные белки-рецепторы, относящиеся к суперсемейству ядерных рецепторов, которые связывают стероидный гормон прогестерон и опосредуют его биологические эффекты. У человека рецептор кодируется геном PGR, расположенным на длинном плече 11-й хромосомы (11q22.1). Прогестероновые рецепторы играют ключевую роль в регуляции репродуктивной функции, развитии молочной железы и поддержании беременности.

¶Молекулярное строение

Прогестероновый рецептор имеет классическую модульную структуру ядерных рецепторов, включающую несколько функциональных доменов:

• N-концевой домен (A/B) — обладает слабой конститутивной транскрипционной активностью и содержит участки, взаимодействующие с коактиваторами.
• ДНК-связывающий домен (C) — высококонсервативный цинк-содержащий домен, обеспечивающий узнавание специфических последовательностей ДНК (гормон-чувствительных элементов).
• Шарнирная область (D) — отвечает за конформационную гибкость и содержит сигнал ядерной локализации.
• Лиганд-связывающий домен (E/F) — обеспечивает высокоспецифичное связывание прогестерона и содержит участок димеризации.

В организме человека существуют две основные изоформы — PR-A и PR-B, образующиеся в результате альтернативного инициирования транскрипции с одного гена. PR-B длиннее на 164 аминокислоты и обладает более выраженной транскрипционной активностью, тогда как PR-A способен подавлять активность PR-B и других стероидных рецепторов.

¶Механизм действия

Прогестерон, будучи липофильной молекулой, свободно проникает через плазматическую мембрану клетки и связывается с рецептором в цитоплазме или ядре. Связывание лиганда вызывает изменение конформации рецептора, его диссоциацию от белков теплового шока (HSP90, HSP70), димеризацию и транслокацию в ядро. В ядре димер рецептора связывается с гормон-чувствительными элементами в промоторных областях генов-мишеней, привлекая коактиваторы или корепрессоры и модулируя скорость транскрипции.

Помимо геномного (медленного), описан негеномный (быстрый) путь действия, связанный с активацией сигнальных каскадов через мембранные и цитоплазматические формы рецептора.

¶Функции

Прогестероновые рецепторы опосредуют широкий спектр физиологических процессов:

• Репродуктивная система: подготовка эндометрия к имплантации, поддержание беременности, регуляция менструального цикла.
• Молочная железа: пролиферация и дифференцировка эпителия, лобуло-альвеолярное развитие.
• Центральная нервная система: модуляция нейроэндокринной регуляции, влияние на поведение.
• Костная ткань: участие в поддержании плотности костей.

¶Клиническое значение

Экспрессия прогестероновых рецепторов широко используется как прогностический маркер при раке молочной железы: наличие рецепторов (PR-положительный статус) коррелирует с благоприятным ответом на гормональную терапию. Определение статуса PR наряду с рецепторами к эстрогену (ER) входит в стандартную панель иммуногистохимического исследования опухолей молочной железы.

Синтетические лиганды прогестероновых рецепторов — агонисты (медроксипрогестерон, левоноргестрел) и антагонисты (мифепристон) — применяются в контрацепции, гормональной терапии и лечении ряда онкологических и гинекологических заболеваний. Мутации гена PGR могут приводить к нарушениям фертильности и другим эндокринным расстройствам.