Пароксизмальная ночная гемоглобинурия: причины и лечение¶

Пароксизмальная ночная гемоглобинурия — редкое приобретённое заболевание крови, относящееся к группе клональных болезней костного мозга. В основе патологии лежит соматическая мутация гена PIGA в стволовых клетках крови, приводящая к дефициту гликозилфосфатидилинозитолового якоря (GPI) на мембране эритроцитов. Это делает клетки повышенно чувствительными к комплементу — системе белков иммунитета, что вызывает хронический внутрисосудистый гемолиз, тромбозы и недостаточность костного мозга. Заболевание встречается с частотой примерно 1–5 случаев на миллион человек в год, чаще диагностируется в возрасте 30–40 лет, но может возникать в любом возрасте.

¶Причины

Заболевание не является наследственным. Ключевое звено патогенеза — соматическая (не передающаяся потомству) мутация в гене PIGA, расположенном на X-хромосоме. Этот ген кодирует белок, необходимый для синтеза GPI-якоря, которым к мембране клетки прикрепляются ряд поверхностных белков, в том числе CD55 и CD59.

Белки CD55 и CD59 защищают клетку от атаки комплемента. При их отсутствии эритроциты становятся мишенью для системы комплемента и разрушаются внутри сосудов. Мутация возникает в одной гемопоэтической стволовой клетке, которая затем даёт начало клону дефектных клеток — эритроцитов, лейкоцитов и тромбоцитов.

Пусковой фактор мутации точно не установлен. Обсуждается роль аутоиммунных механизмов и предшествующих заболеваний костного мозга: у части пациентов ПНГ развивается на фоне апластической анемии или миелодиспластического синдрома. Существует связь между ПНГ и предшествующим иммуносупрессивным лечением апластической анемии.

¶Клиническая картина

Основные проявления связаны с тремя механизмами:

• Гемолиз — разрушение эритроцитов с выделением свободного гемоглобина. Характерны слабость, желтуха, тёмная моча (гемоглобинурия), особенно по утрам, что и дало название болезни.
• Тромбозы — наиболее опасное осложнение, поражающее вены печени, мозга, конечностей; нередко становится причиной смерти.
• Костномозговая недостаточность — анемия, склонность к инфекциям, кровоточивость.

Типичны также дисфагия (затруднение глотания) из-за спазма пищевода и эректильная дисфункция у мужчин.

¶Диагностика

Диагноз подтверждается методом проточной цитометрии — выявлением популяции эритроцитов и гранулоцитов с отсутствием GPI-связанных белков (CD55, CD59). Дополнительно оценивают уровень лактатдегидрогеназы, гаптоглобина, количество ретикулоцитов и проводят исследование костного мозга. Дифференциальную диагностику проводят с аутоиммунной гемолитической анемией, апластической анемией и другими гемоглобинопатиями.

¶Лечение

Терапия направлена на контроль гемолиза, профилактику тромбозов и коррекцию цитопений.

• Ингибиторы комплемента. Препараты на основе моноклональных антител (экулизумаб, равулизумаб) блокируют каскад комплемента и существенно снижают гемолиз. Это основная патогенетическая терапия, однако она требует регулярного введения и вакцинации против менингококковой инфекции из-за риска инфекций.
• Симптоматическое лечение. Применяют фолиевую кислоту, препараты железа (при дефиците), антикоагулянты для профилактики тромбозов, глюкокортикоиды в отдельных случаях.
• Трансплантация костного мозга. Единственный метод радикального излечения, применяется у молодых пациентов с тяжёлым течением и при сочетании с апластической анемией.
• Симптоматические трансфузии эритроцитарной массы при выраженной анемии.

Прогноз зависит от тяжести течения: при отсутствии лечения тромботические осложнения и костномозговая недостаточность существенно снижают продолжительность жизни. Современная таргетная терапия позволяет длительно контролировать заболевание и улучшать качество жизни пациентов.