Озельтамивир как ингибитор нейраминидазы¶

Озельтамивир — противовирусный препарат из группы ингибиторов нейраминидазы, применяемый для лечения и профилактики гриппа A и B. Выпускается в форме пероральных капсул и порошка для приготовления суспензии; является пролекарством — в организме превращается в активный метаболит озельтамивира карбоксилат. Международное непатентованное наименование — озельтамивир; торговое название оригинального препарата — «Тамифлю».

¶Механизм действия

Нейраминидаза — один из двух ключевых поверхностных гликопротеинов вируса гриппа (второй — гемагглютинин). Этот фермент отщепляет остатки сиаловой кислоты от гликопротеинов и гликолипидов клеточной мембраны и оболочки самого вириона. Такая активность необходима на двух этапах жизненного цикла вируса:

• освобождение вновь собранных вирионов от поверхности инфицированной клетки;
• предотвращение агрегации вирусных частиц между собой и их прилипания к слизи.

Озельтамивира карбоксилат конкурентно связывается с активным центром нейраминидазы и блокирует её. В результате новые вирионы не могут покинуть заражённую клетку и распространиться по дыхательным путям, что ограничивает репликацию вируса. Препарат действует на нейраминидазу вирусов гриппа A и B; устойчивость к нему связана главным образом с мутациями в гене нейраминидазы (например, H274Y у вирусов подтипа H1N1).

¶История и разработка

Озельтамивир был создан в 1990-х годах в ходе исследований структуры нейраминидазы вируса гриппа. Основой послужил рациональный дизайн молекул на базе сиаловой кислоты и её аналогов. Препарат разработан компанией Gilead Sciences, права на дальнейшую разработку и вывод на рынок переданы Roche. Одобрен в США в 1999 году, в дальнейшем — в большинстве стран мира. Всемирная организация здравоохранения включила озельтамивир в перечень основных лекарственных средств.

¶Применение

Препарат назначают при гриппе A и B:

• лечение — у взрослых и детей старше определённого возраста; максимальная эффективность достигается при начале приёма в первые 36–48 часов от появления симптомов;
• профилактика — после контакта с больным или в период вспышки, в том числе у лиц из групп риска.

Дозировка зависит от возраста, массы тела и функции почек. При почечной недостаточности требуется коррекция режима дозирования. Форма выпуска суспензии предназначена для детей и пациентов, не способных глотать капсулы.

¶Эффективность и критика

Данные об эффективности озельтамивира неоднократно пересматривались. Ранние исследования показывали сокращение длительности симптомов примерно на сутки при своевременном начале лечения. Систематические обзоры, в частности обзор Кокрейновского сотрудничества (2014), поставили под сомнение масштаб влияния на осложнения и госпитализацию, указав на ограниченность и неполноту опубликованных данных. Отмечались также методологические проблемы в исследованиях и вопросы доступности полных отчётов о клинических испытаниях.

¶Побочные эффекты и устойчивость

Наиболее частые нежелательные реакции — тошнота, рвота, головная боль, реже — боли в животе и нарушения со стороны центральной нервной системы (в основном у детей и подростков). Препарат обычно хорошо переносится.

Устойчивость вирусов гриппа к озельтамивиру регистрируется реже, чем к некоторым другим противовирусным средствам, однако отдельные штаммы с пониженной чувствительностью циркулируют. Это делает актуальным мониторинг чувствительности и разработку препаратов с иными механизмами действия.

¶Альтернативы и место в терапии

Помимо озельтамивира, к ингибиторам нейраминидазы относятся занамивир (ингаляционная форма) и перамивир (внутривенный). Существуют также ингибиторы другого класса — блокаторы M2-каналов (амантадин, римантадин), однако из-за широкой устойчивости вирусов их применение при гриппе ограничено. Озельтамивир остаётся одним из наиболее изученных и распространённых противогриппозных препаратов, применяемых в клинической практике и в системе общественного здравоохранения при подготовке к пандемиям.