Нирматрелвир — ингибитор протеазы SARS-CoV-2¶

Нирматрелвир — противовирусный препарат, ингибитор главной протеазы (Mpro, также 3CLpro) коронавируса SARS-CoV-2. Применяется для лечения новой коронавирусной инфекции COVID-19 у взрослых и подростков. Разработан американской фармацевтической компанией Pfizer; выпускается в комбинации с ритонавиром под торговым наименованием «Паксловид» (Paxlovid). Относится к классу пептидомиметических ингибиторов протеазы.

¶Механизм действия

Главная протеаза SARS-CoV-2 — фермент, необходимый для расщепления двух длинных полипротеинов (pp1a и pp1ab) на функциональные неструктурные белки, которые обеспечивают репликацию вируса. Нирматрелвир является пептидомиметиком: он имитирует участок расщепления полипротеина и необратимо связывается с активным центром фермента, блокируя его. В результате вирусная репликация подавляется.

Сам нирматрелвир быстро метаболизируется ферментом CYP3A4 печени, поэтому в состав препарата входит ритонавир — он не обладает противовирусной активностью против SARS-CoV-2, но работает как ингибитор CYP3A4, повышая концентрацию нирматрелвира в плазме и продлевая его действие.

¶История разработки

Препарат создан в ходе программы Pfizer по поиску пероральных противовирусных средств против коронавирусов, начатой в 2020 году. Нирматрелвир был выявлен как кандидат в 2021 году. В декабре 2021 года Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) выдало разрешение на экстренное применение комбинации нирматрелвир/ритонавир. В 2022 году препарат был одобрен рядом регуляторов, включая Европейское агентство по лекарственным средствам, а также зарегистрирован в России. Исследования проводились в том числе при участии российских медицинских центров.

¶Клинические данные

Ключевое исследование EPIC-HR (фаза II/III) показало, что у невакцинированных пациентов с высоким риском тяжёлого течения COVID-19 приём препарата в течение пяти дней после появления симптомов снижал риск госпитализации и смерти примерно на 89 % по сравнению с плацебо. Последующие исследования (EPIC-SR и др.) у вакцинированных и пациентов со стандартным риском показали менее выраженный эффект, что повлияло на уточнение показаний.

¶Применение и дозирование

Препарат назначается перорально в течение 5 дней. Стандартная схема — две таблетки нирматрелвира (по 150 мг) и одна таблетка ритонавира (100 мг) два раза в сутки. Лечение эффективнее при раннем начале — в первые дни после появления симптомов.

¶Ограничения и взаимодействия

Основное ограничение — многочисленные лекарственные взаимодействия, обусловленные ритонавиром как мощным ингибитором CYP3A4. Препарат несовместим с рядом лекарств (некоторые антиаритмики, иммунодепрессанты, статины и другие). Требуется коррекция сопутствующей терапии. Также учитываются почечная и печёночная функции. Среди побочных эффектов отмечаются дисгевзия (искажение вкуса), диарея, повышение артериального давления, тошнота.

¶Значение

Нирматрелвир стал одним из первых пероральных противовирусных препаратов, доказавших эффективность против COVID-19, что позволило применять его в амбулаторных условиях. Наряду с молнупиравиром он вошёл в клинические рекомендации ряда стран. Вместе с тем появление новых вариантов SARS-CoV-2 и данные об ограниченной эффективности у вакцинированных пациентов привели к пересмотру места препарата в схемах лечения.