Нейрокинин-1 рецепторы и их антагонисты¶

Нейрокинин-1 рецепторы и их антагонисты — это подсемейство рецепторов, связанных с G-белками, которые активируются тахикининовыми пептидами, в первую очередь субстанцией P. Рецепторы данного типа (сокращённо NK1R) относятся к семейству родопсиновых рецепторов и играют ключевую роль в передаче болевых сигналов, нейрогенном воспалении, регуляции тонуса сосудов, моторики кишечника и ряде поведенческих реакций. Антагонисты NK1-рецепторов — класс лекарственных средств, блокирующих связывание субстанции P с рецептором и применяемых преимущественно для подавления тошноты и рвоты.

¶Молекулярная биология и локализация

Ген рецептора у человека — TACR1 — расположен на коротком плече второй хромосомы (2p13.1). Рецептор состоит примерно из 407 аминокислотных остатков и образует семь трансмембранных доменов, характерных для GPCR. Передача сигнала идёт через Gq/11-белки: активация приводит к повышению внутриклеточной концентрации кальция и усилению активности протеинкиназы C.

NK1-рецепторы экспрессируются в центральной и периферической нервной системе:

• в нейронах спинного мозга и дорсальных рогов, участвующих в ноцицепции;
• в структурах ствола мозга, включая область постремa (area postrema) и ядро одиночного пути, что объясняет противорвотный эффект антагонистов;
• в гладких мышцах сосудов, бронхов и желудочно-кишечного тракта;
• в клетках иммунной системы — макрофагах, лимфоцитах, дендритных клетках.

Помимо субстанции P, рецептор с меньшим сродством связывают нейрокинин A и нейрокинин B, однако именно субстанция P считается его основным эндогенным лигандом.

¶История изучения

Субстанция P была выделена в 1931 году Ульфом фон Эйлером и Джоном Гаддумом из кишечника и мозга. Существование нескольких типов тахикининовых рецепторов постулировали в 1980-х годах; молекулярное клонирование NK1-рецептора выполнено в 1991 году. Первые непептидные антагонисты появились в начале 1990-х, что позволило перейти от лабораторных исследований к клиническим испытаниям.

¶Классификация антагонистов

Антагонисты NK1-рецепторов делят на пептидные и непептидные. Клиническое значение получили непептидные соединения, способные проникать через гематоэнцефалический барьер.

Апрепитант зарегистрирован для профилактики острой и отсроченной тошноты при химиотерапии, а также для предотвращения послеоперационной рвоты. Фосапрепитант — его пролекарство, применяемое внутривенно. Ролапитант используется при химиотерапии с высокой эметогенностью.

¶Терапевтические и исследовательские аспекты

Помимо противорвотного действия, антагонисты NK1 изучались при депрессии, тревожных расстройствах, мигрени, синдроме раздражённого кишечника и хронической боли. Большинство этих направлений не дало устойчивого клинического результата: испытания при депрессии показали противоречивые данные, а при болевых синдромах эффект оказался слабее ожидаемого. Определённые перспективы сохраняются в области противозудных средств и терапии нейрогенного воспаления.

Побочные эффекты включают утомляемость, головную боль, запор, повышение активности печёночных ферментов. Антагонисты NK1 не влияют на серотониновые рецепторы, что отличает их от ондансетрона и снижает риск серотонинового синдрома.

¶Значение

Антагонисты NK1-рецепторов стали первым классом противорвотных средств, эффективных как при острой, так и при отсроченной тошноте после химиотерапии, что улучшило переносимость противоопухолевого лечения. Изучение NK1-рецептора также внесло вклад в понимание механизмов нейрогенного воспаления и роли тахикининов в патогенезе болевых и воспалительных состояний.