Молнупировир как противовирусный препарат¶

Молнупировир — синтетический противовирусный препарат прямого действия, разработанный американской фармацевтической компанией Merck & Co. (за пределами США и Канады — MSD) совместно с биотехнологической фирмой Ridgeback Biotherapeutics. Относится к классу нуклеозидных аналогов и применяется для лечения коронавирусной инфекции COVID-19 у взрослых пациентов с риском тяжёлого течения заболевания. Выпускается в форме капсул и предназначен для приёма внутрь.

¶Химическая природа и механизм действия

Молнупировир представляет собой пролекарство — соединение, которое активируется в организме после метаболических превращений. Его химическое название — N-гидроксицитидин-изопропиловый эфир, а активной формой является синтетический нуклеозидный аналог N4-гидроксицитидина (EIDD-1931).

Механизм действия основан на внедрении аналога в вирусную РНК в ходе её репликации. Фермент вируса РНК-полимераза «принимает» молекулу молнупировира за обычный нуклеотид цитидин и встраивает её в растущую цепь генетического материала. Это приводит к накоплению ошибок в вирусном геноме — так называемому летальному мутагенезу, из-за которого вирус теряет способность к размножению. Такой механизм иногда называют «мутационной ловушкой».

Важная особенность препарата — он действует на консервативные участки вирусного генома, которые мало меняются при мутациях. Именно поэтому молнупировир сохраняет активность против разных вариантов SARS-CoV-2, включая более поздние штаммы.

¶История разработки

Молнупировир был создан в Университете Эмори (США) в рамках исследований, финансировавшихся государственными программами по борьбе с биологическими угрозами. Изначально соединение изучалось как потенциальное средство против венесуэльского лошадиного энцефалита и других РНК-вирусов.

В 2020 году лицензию на препарат приобрела компания Ridgeback Biotherapeutics, после чего началось совместное исследование с Merck. Клинические испытания III фазы, известные как MOVe-OUT, оценивали эффективность препарата у негоспитализированных пациентов с подтверждённым COVID-19 и хотя бы одним фактором риска тяжёлого течения. В октябре 2021 года были опубликованы промежуточные результаты, показавшие снижение риска госпитализации и смерти примерно на 50 % при приёме в первые пять дней после появления симптомов.

В ноябре 2021 года Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) выдало разрешение на экстренное применение молнупировиpa. Аналогичные решения приняли регуляторы Великобритании и ряда других стран. В России препарат также был зарегистрирован под торговым наименованием.

¶Применение и режим дозирования

Препарат назначается взрослым пациентам с лёгкой и средней степенью тяжести COVID-19, имеющим факторы риска прогрессирования болезни: пожилой возраст, ожирение, диабет, сердечно-сосудистые и хронические лёгочные заболевания, иммунодефицитные состояния.

Стандартная схема — приём капсул внутрь каждые 12 часов в течение пяти дней. Терапию рекомендуется начинать как можно раньше, в идеале в первые пять дней после появления симптомов, поскольку эффективность препарата снижается по мере развития заболевания.

¶Ограничения и критика

Клинические данные показали, что молнупировир уступает по эффективности некоторым другим противовирусным средствам, в частности комбинации нирматрелвира и ритонавира (торговое наименование «Паксловид»). В ряде исследований, включая британское исследование PANORAMIC, не удалось подтвердить статистически значимое снижение госпитализаций среди вакцинированных пациентов.

Отдельную дискуссию вызвал вопрос о потенциальном риске мутагенеза для самого человека. Поскольку механизм действия связан с внесением ошибок в генетический материал, высказывались опасения о возможном влиянии на клетки организма. Производитель и регуляторы указывают, что препарат не применяется при беременности, а мужчинам репродуктивного возраста рекомендуется временное воздержание или использование контрацепции после курса терапии.

Также обсуждалась относительно высокая стоимость курса и вопросы доступности препарата в странах с низким уровнем дохода.

¶Значение

Молнупировир стал одним из первых пероральных противовирусных препаратов, одобренных для лечения COVID-19. Его появление расширило арсенал средств, доступных для амбулаторного применения, поскольку в отличие от ряда других препаратов он не требует внутривенного введения. Препарат включён в рекомендации ряда национальных и международных медицинских организаций, хотя его позиция в схемах лечения неоднократно пересматривалась по мере накопления данных о сравнительной эффективности.