Молнупиравир как противовирусный препарат¶

Молнупиравир — противовирусный лекарственный препарат прямого действия, разработанный американской биофармацевтической компанией Ridgeback Biotherapeutics совместно с Merck & Co. (за пределами США и Канады — MSD). Относится к классу нуклеозидных аналогов и применяется для лечения коронавирусной инфекции COVID-19 у взрослых пациентов с риском тяжёлого течения заболевания. Препарат известен также под торговым наименованием Lagevrio.

¶История разработки

Молнупиравир был создан в 2014 году в Университете Эмори (Атланта, США) в рамках программы поиска противовирусных средств против венесуэльского лошадиного энцефалита. Изначально соединение рассматривалось как потенциальное средство против альфавирусов, однако впоследствии его активность была изучена в отношении широкого спектра РНК-вирусов.

В 2020 году, на фоне пандемии COVID-19, Ridgeback Biotherapeutics лицензировала препарат и начала совместную разработку с Merck. Первоначально молнупиравир исследовался как средство для лечения гриппа, но после начала пандемии приоритет был смещён в сторону SARS-CoV-2.

В 2021 году Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) выдало разрешение на экстренное применение препарата. Аналогичные решения приняли регуляторы Великобритании, Японии и ряда других стран. В России молнупиравир был зарегистрирован под несколькими торговыми наименованиями, включая дженерики отечественного производства.

¶Механизм действия

Молнупиравир представляет собой пролекарство — неактивную форму, которая в организме превращается в активный метаболит N-гидроксицитидин. Этот метаболит структурно имитирует нуклеозид цитидин, входящий в состав РНК.

Механизм действия основан на так называемом летальном мутагенезе. Активный метаболит встраивается в вирусную РНК в процессе её репликации вместо цитидина. Поскольку аналог содержит гидроксиламиновую группу, он способен спариваться не только с гуанином, но и с аденином. Это приводит к накоплению ошибок в геноме вируса и, в конечном итоге, к утрате его жизнеспособности.

В отличие от многих других противовирусных препаратов, молнупиравир действует на фермент РНК-зависимую РНК-полимеразу, который относительно мало подвержен мутациям, что снижает вероятность быстрого формирования резистентности.

¶Форма выпуска и применение

Препарат выпускается в форме капсул для приёма внутрь. Стандартная схема лечения — 800 мг (четыре капсулы по 200 мг) каждые 12 часов в течение пяти дней. Курс составляет 40 капсул.

Молнупиравир применяется у взрослых с подтверждённым диагнозом COVID-19 лёгкой или средней степени тяжести при наличии факторов риска прогрессирования заболевания: пожилой возраст, сахарный диабет, ожирение, хронические заболевания сердечно-сосудистой и дыхательной систем, иммунодефицитные состояния.

Лечение рекомендуется начинать в течение первых пяти дней после появления симптомов, когда вирусная нагрузка наиболее высока.

¶Клинические исследования

Ключевым исследованием стала программа MOVe-OUT — рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое испытание. По промежуточным данным, опубликованным в 2021 году, препарат снижал риск госпитализации и смерти примерно на 50 % у пациентов из группы риска. Однако финальные результаты, представленные позднее, показали меньшую эффективность — около 30 %.

Исследование MOVe-IN, проводившееся среди госпитализированных пациентов, не продемонстрировало значимого клинического улучшения. На основании этих данных применение препарата у тяжелых стационарных больных было признано нецелесообразным.

¶Ограничения и критика

Эффективность молнупиравира остаётся предметом дискуссий в научном сообществе. Ряд экспертов указывает на скромный клинический эффект в финальном анализе и на то, что препарат уступает по результатам некоторым моноклональным антителам, применявшимся в тот же период.

Отдельного внимания заслуживает вопрос безопасности. Молнупиравир не рекомендуется применять при беременности, поскольку доклинические исследования на животных выявили потенциальное токсическое влияние на развитие плода. Пациентам детородного возраста рекомендуется использовать контрацепцию во время лечения и в течение определённого периода после него.

Также обсуждается риск ускоренного формирования новых вариантов вируса из-за механизма летального мутагенеза, хотя убедительных доказательств этого на популяционном уровне получено не было.

¶Значение и место среди других препаратов

Молнупиравир стал одним из первых пероральных противовирусных средств, одобренных для лечения COVID-19. Его главное преимущество — возможность амбулаторного применения, что отличает его от внутривенных моноклональных антител и ремдесивира, требовавших госпитализации.

Препарат включён в клинические рекомендации ряда стран, в том числе в рекомендации Всемирной организации здравоохранения, хотя ВОЗ отнесла его к условно рекомендуемым средствам из-за невысокой доказанной эффективности. В России молнупиравир входит в перечень препаратов для лечения COVID-19 и производится в виде дженериков.

Наряду с нирматрелвиром (в комбинации с ритонавиром) молнупиравир образует группу пероральных противовирусных средств, применяемых в амбулаторной практике. После снижения остроты пандемии масштабы применения препарата существенно сократились.