Ликоз — ферментный дефект лизосом¶

Ликоз (от греч. λύσις — «растворение, разложение») — общее название группы наследственных заболеваний, связанных с нарушением работы лизосомных ферментов, расщепляющих сложные молекулы внутри клетки. В русскоязычной медицинской литературе термин чаще встречается в форме «лизосомные болезни накопления» (ЛБН), а «ликоз» употребляется как устаревшее или собирательное обозначение того же класса патологий. К ним относят более 70 нозологий, среди которых болезнь Гоше, болезнь Тея — Сакса, болезнь Помпе, мукополисахаридозы и другие. Общая черта — накопление нерасщеплённых веществ в лизосомах, что постепенно нарушает функции клеток, тканей и органов.

¶Механизм развития

Лизосома — органелла клетки, содержащая набор гидролитических ферментов (более 60). В норме она расщепляет белки, липиды, углеводы и нуклеиновые кислоты, поступающие извне или образующиеся внутри клетки. Каждый фермент отвечает за определённую реакцию, и его работу кодирует отдельный ген.

При ликозе в гене возникает мутация, из-за которой фермент либо не синтезируется, либо получается неактивным, либо не доставляется в лизосому. Нерасщеплённый субстрат накапливается, лизосома увеличивается, а клетка постепенно теряет работоспособность. Поскольку ферменты специфичны, тип накопления и поражённые органы зависят от конкретного дефекта.

¶Классификация

Лизосомные болезни накопления делят по типу накапливаемого вещества:

Отдельно выделяют нарушения транспорта и посттрансляционной модификации ферментов, например муколипидозы.

¶Наследование

Большинство ликозов наследуется по аутосомно-рецессивному типу: ребёнок заболевает, только если оба родителя являются носителями мутации. Исключение — болезнь Фабри и синдром Хантера, сцепленные с X-хромосомой. Частота носительства отдельных мутаций варьирует по популяциям: например, болезнь Тея — Сакса чаще встречается у евреев-ашкеназов, а болезнь Гоше — тоже среди ашкеназов, но встречается и в других группах.

¶Клиническая картина

Симптомы зависят от типа болезни, но есть общие черты:

• Полиорганность — поражаются печень, селезёнка, кости, сердце, нервная система.
• Прогрессирующее течение — признаки нарастают по мере накопления субстрата.
• Гепатоспленомегалия — увеличение печени и селезёнки, типично для многих форм.
• Костные изменения — деформации, задержка роста, боли.
• Неврологические нарушения — задержка развития, судороги, потеря слуха и зрения.

Тяжёлые формы проявляются в первые месяцы жизни, более лёгкие — во взрослом возрасте. Например, при болезни Гоше выделяют три типа: от неврологических форм у младенцев до относительно доброкачественных «взрослых» вариантов.

¶Диагностика

Диагноз ставится на основании комплекса методов:

1. Клиническая картина и семейный анамнез.
2. Биохимические тесты — определение активности фермента в лейкоцитах, фибробластах или плазме.
3. Молекулярно-генетическое исследование — поиск мутаций в соответствующем гене.
4. Визуализация — МРТ, УЗИ, рентген для оценки органов.
5. Пренатальная диагностика — анализ ворсин хориона или амниотической жидкости.

Раннее выявление важно, так как часть болезней поддаётся лечению, а промедление приводит к необратимым повреждениям.

¶Лечение

Универсального средства нет, подход зависит от конкретного заболевания:

• Ферментозаместительная терапия (ФЗТ) — внутривенное введение рекомбинантного фермента. Применяется при болезни Гоше, Фабри, Помпе, мукополисахаридозах I, II, VI типов.
• Субстратредуцирующая терапия — препараты, снижающие синтез накапливаемого вещества.
• Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток — при некоторых мукополисахаридозах.
• Симптоматическое лечение — обезболивание, коррекция костных деформаций, реабилитация.
• Генная терапия — экспериментальное направление, проходящее клинические испытания.

Эффективность ФЗТ ограничена: фермент плохо проникает в центральную нервную систему и костную ткань, поэтому неврологические формы лечатся хуже.

¶Эпидемиология и значение

Суммарная частота всех лизосомных болезней накопления оценивается примерно как 1 случай на 5–7 тысяч новорождённых. Отдельные нозологии встречаются редко: болезнь Гоше — около 1 на 40–60 тысяч, болезнь Фабри — 1 на 40–117 тысяч. В ряде стран (например, на Тайване) распространённость болезни Фабри выше.

Для пациентов и семей важны ранняя диагностика, генетическое консультирование и доступ к терапии. В России действуют программы по лечению орфанных заболеваний, а ФЗТ для части нозологий включена в перечень высокозатратных нозологий. Исследования в области ликозов продолжаются: разрабатываются новые ферменты с улучшенным проникновением в ткани, изучаются шапероны и генные препараты.