Лизосомные болезни накопления: обзор группы¶

Лизосомные болезни накопления — группа наследственных заболеваний, обусловленных нарушением функции лизосомальных ферментов или транспортных белков. В результате в лизосомах клеток накапливаются нерасщеплённые макромолекулы (гликозаминогликаны, гликолипиды, гликопротеины, олигосахариды), что ведёт к прогрессирующему поражению внутренних органов, костной системы и центральной нервной системы. Большинство представителей группы наследуется по аутосомно-рецессивному типу; исключение составляют болезни, сцепленные с X-хромосомой (например, болезнь Фабри, синдром Хантера).

¶Общие сведения

Лизосомы — мембранные органеллы, содержащие гидролитические ферменты, обеспечивающие расщепление биополимеров при кислом значении pH. Мутации в генах, кодирующих эти ферменты, их активаторы или транспортные белки, приводят к частичной либо полной потере каталитической активности. Субстрат, который не расщепляется, постепенно откладывается внутри лизосом, увеличивая их размеры и нарушая функции клетки.

Группа объединяет свыше 50 нозологических форм. Суммарная частота всех лизосомных болезней накопления оценивается ориентировочно в 1 случай на 5 000–7 000 новорождённых, при этом отдельные формы встречаются крайне редко.

¶Классификация

По характеру накапливаемого субстрата выделяют основные подгруппы:

¶Клинические проявления

Симптоматика зависит от типа субстрата и преобладающей локализации поражения. Типичные признаки:

• задержка психомоторного развития, регресс ранее приобретённых навыков;
• гепатоспленомегалия;
• грубые черты лица (так называемое «гаргоилическое» лицо) при мукополисахаридозах;
• деформации скелета, тугоподвижность суставов, низкий рост;
• кардиомиопатия, клапанные пороки;
• помутнение роговицы, снижение зрения и слуха;
• судороги, мышечная гипотония или спастичность.

Тяжесть варьирует от лёгких, поздно манифестирующих форм до неонатальных, быстро прогрессирующих вариантов с летальным исходом в первые годы жизни.

¶Диагностика

Диагностический алгоритм включает:

1. Клиническую оценку и анализ родословной.
2. Биохимические скрининговые тесты (активность ферментов в сухих пятнах крови, в лейкоцитах или культуре фибробластов).
3. Определение концентрации субстратов в моче и плазме.
4. Молекулярно-генетическое исследование для подтверждения мутации.
5. Инструментальные методы — МРТ, эхокардиография, рентгенография скелета.

Раннее выявление важно, поскольку часть форм поддаётся терапии, а своевременное начало лечения замедляет прогрессирование.

¶Лечение

Основные подходы:

• Ферментозаместительная терапия — внутривенное введение рекомбинантного фермента; эффективна при болезни Гоше, Помпе, Фабри и ряде мукополисахаридозов, но плохо проникает через гематоэнцефалический барьер.
• Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток — применяется при отдельных мукополисахаридозах и лейкодистрофиях.
• Субстрат-редуцирующая терапия — снижение синтеза накапливаемого вещества.
• Симптоматическое лечение — коррекция кардиологических, неврологических и ортопедических нарушений.

Перспективное направление — генная терапия, находящаяся на стадии клинических исследований.

¶Прогноз и значение

Прогноз определяется формой заболевания и сроком начала лечения. При отсутствии терапии тяжёлые варианты приводят к инвалидизации и ранней смерти. Развитие неонатального скрининга и появление патогенетических методов лечения постепенно меняют течение ряда нозологий, переводя их из категории фатальных в хронические управляемые состояния.