Летрозол как ингибитор ароматазы¶

Летрозол — синтетическое нестероидное лекарственное средство из группы ингибиторов ароматазы третьего поколения, применяемое преимущественно в онкологии для лечения гормонозависимых опухолей молочной железы у женщин в постменопаузе. Международное непатентованное наименование — летрозол (letrozole); химическое название — 4,4'-(1H-1,2,4-триазол-1-илметилен)дибензонитрил. Препарат выпускается в форме таблеток для приёма внутрь и относится к антиэстрогенным средствам непрямого действия: он не блокирует рецепторы эстрогена, а снижает их концентрацию в организме.

¶Механизм действия

В основе фармакологического эффекта летрозола лежит обратимое конкурентное ингибирование фермента ароматазы (цитохрома P450arom, кодируемого геном CYP19A1). Ароматаза катализирует превращение андрогенов — андростендиона и тестостерона — в эстрон и эстрадиол соответственно, то есть обеспечивает последний этап синтеза эстрогенов.

У женщин в постменопаузе основным источником эстрогенов служит периферическая ароматизация андрогенов в жировой, мышечной ткани и коже, а не синтез в яичниках. Летрозол связывается с гемом ароматазы и подавляет этот процесс, что приводит к значительному падению уровня циркулирующих эстрогенов. При приёме в дозе 2,5 мг в сутки препарат снижает концентрацию эстрадиола, эстрона и эстрона сульфата в плазме на 75–95 % от исходного уровня. Эффект носит обратимый характер, поскольку связывание с ферментом нековалентное.

Поскольку летрозол не влияет на синтез других стероидов (кортизола, альдостерона, андрогенов) в необходимой степени, он обладает более избирательным профилем действия по сравнению с неселективным ингибитором ароматазы первого поколения аминоглютетимидом.

¶Фармакокинетика

После приёма внутрь летрозол быстро и практически полностью всасывается из желудочно-кишечного тракта; пища не оказывает существенного влияния на биодоступность. Максимальная концентрация в плазме достигается в течение примерно двух часов. Связь с белками плазмы составляет около 60 %, преимущественно с альбумином.

Препарат интенсивно метаболизируется в печени, главным образом изоферментами цитохрома P450 CYP3A4 и CYP2A6, с образованием фармакологически неактивного карбинолового метаболита. Выводится преимущественно почками в виде метаболитов (около 90 %) и в незначительной степени с желчью. Период полувыведения составляет в среднем 42 часа, что позволяет принимать препарат один раз в сутки. У пациентов с нарушением функции печени или почек тяжёлой степени возможна кумуляция, требующая осторожности.

¶Показания к применению

Основные одобренные показания включают:

• Адъювантная терапия ранних гормон-рецептор-положительных форм рака молочной железы у женщин в постменопаузе — как альтернатива тамоксифену или после его приёма.
• Расширенная адъювантная терапия — продолжение лечения после завершения стандартного курса тамоксифена.
• Первая линия терапии местно-распространённого или метастатического гормонозависимого рака молочной железы в постменопаузе.
• Вторая линия — после прогрессирования на фоне антиэстрогенов.

В ряде стран летрозол применяется также при индукции овуляции у женщин с синдромом поликистозных яичников, хотя это показание не входит в стандартную регистрационную инструкцию повсеместно. В спортивной медицине препарат фигурирует как средство, используемое для подавления эстрогенового действия анаболических стероидов, что запрещено антидопинговыми правилами.

¶Побочные эффекты и противопоказания

Поскольку летрозол резко снижает уровень эстрогенов, большинство нежелательных реакций связано с дефицитом эстрогена:

• приливы жара, повышенная потливость;
• сухость слизистых, вагинальная сухость;
• артралгии и миалгии — один из наиболее частых поводов для отказа от терапии;
• головная боль, утомляемость, депрессивные состояния;
• снижение минеральной плотности костной ткани и повышение риска переломов при длительном приёме;
• повышение уровня холестерина, умеренный риск сердечно-сосудистых осложнений.

Противопоказания включают повышенную чувствительность к компонентам, пременопаузальный статус (у женщин с сохранённой функцией яичников препарат может стимулировать овуляцию), выраженные нарушения функции печени, беременность и период грудного вскармливания. Применение при беременности может нанести вред плоду.

¶Сравнение с другими препаратами

Летрозол относится к третьему поколению ингибиторов ароматазы наряду с анастрозолом (нестероидный) и экземестаном (стероидный). В клинических исследованиях (в частности, исследование BIG 1-98) летрозол в адъювантном режиме превосходил тамоксифен по показателям безрецидивной выживаемости у женщин в постменопаузе. По сравнению с тамоксифеном ингибиторы ароматазы реже вызывают тромбоэмболические осложнения и рак эндометрия, но чаще — остеопороз и мышечно-скелетные боли.

¶История и статус

Летрозол был синтезирован в 1980-х годах швейцарской фармацевтической компанией Ciba-Geigy (позднее вошедшей в состав Novartis). Одобрен в Европе в середине 1990-х, в США — в 1997 году. Включён Всемирной организацией здравоохранения в перечень основных лекарственных средств. После истечения патентной защиты выпускается множество дженериков. Препарат входит в клинические рекомендации ведущих онкологических сообществ (ASCO, ESMO) как ключевой компонент эндокринотерапии гормонозависимого рака молочной железы.