Изониазид как противотуберкулёзный антибиотик¶

Изониазид (гидразид изоникотиновой кислоты, INH) — синтетический противомикробный препарат, относящийся к группе противотуберкулёзных средств первого ряда. Применяется главным образом для лечения туберкулёза, вызванного Mycobacterium tuberculosis, и считается одним из наиболее эффективных и широко используемых препаратов в этой области. По химической природе это гидразид пиридинкарбоновой кислоты; он не является антибиотиком в строгом смысле, поскольку не продуцируется микроорганизмами, а получается синтетически, однако в клинической практике его часто относят к противотуберкулёзным антибиотикам.

¶История открытия

Противотуберкулёзные свойства гидразидов изоникотиновой кислоты были обнаружены в 1952 году независимо несколькими исследовательскими группами — в США (фирмы Hoffmann-La Roche и Squibb), а также в Германии. Синтез и изучение этих соединений стали результатом целенаправленного поиска производных никотинамида. Уже в первые годы применения изониазид показал высокую активность против микобактерий туберкулёза и быстро вошёл в клиническую практику. В 1952 году он был одобрен к применению в США. Открытие изониазида наряду с открытием стрептомицина и разработкой комбинированной химиотерапии стало важным этапом в борьбе с туберкулёзом.

¶Механизм действия

Изониазид действует как пролекарство: для проявления активности он должен быть активирован внутри микобактериальной клетки ферментом каталаза-пероксидазой, кодируемым геном katG. В результате образуются реактивные формы, которые подавляют синтез миколовой кислоты — ключевого компонента клеточной стенки микобактерий. Нарушение синтеза миколовой кислоты приводит к потере кислотоустойчивости и гибели бактериальной клетки. Изониазид активен в отношении активно размножающихся микобактерий и обладает бактерицидным действием; в отношении покоящихся форм он действует бактериостатически. Препарат хорошо проникает в ткани, включая лёгкие, и внутрь фагоцитов, что важно для уничтожения внутриклеточных возбудителей.

¶Применение

Изониазид применяется в составе комбинированной терапии туберкулёза — как в интенсивной фазе лечения, так и в фазе продолжения. Монотерапия не используется из-за быстрого развития устойчивости. Стандартные схемы включают изониазид вместе с рифампицином, пиразинамидом и этамбутолом (или стрептомицином) в интенсивной фазе, а затем с рифампицином в фазе продолжения. Препарат также применяется для химиопрофилактики у лиц, контактировавших с больными туберкулёзом, и у ВИЧ-инфицированных пациентов с латентной туберкулёзной инфекцией.

Выпускается в форме таблеток и раствора для инъекций. Дозировка подбирается индивидуально, с учётом массы тела, возраста и функции печени.

¶Устойчивость и генетические аспекты

Устойчивость микобактерий к изониазиду чаще всего связана с мутациями в гене katG, что нарушает активацию пролекарства, а также с мутациями в гене inhA, кодирующем белок-мишень. Устойчивость может развиваться быстро при неадекватном лечении, поэтому контроль соблюдения схемы терапии имеет первостепенное значение. Для выявления устойчивости используются молекулярно-генетические методы, в том числе ПЦР-диагностика.

¶Побочные эффекты

Наиболее серьёзным побочным эффектом является гепатотоксичность, которая может проявляться повышением уровня печёночных ферментов и, в редких случаях, гепатитом. Риск возрастает при сочетании с другими гепатотоксичными препаратами, при употреблении алкоголя и у пациентов с заболеваниями печени. Другие нежелательные реакции включают периферическую нейропатию, связанную с нарушением метаболизма витамина B6 (пиридоксина), поэтому при лечении часто назначают пиридоксин в качестве профилактики. Возможны также реакции гиперчувствительности, желудочно-кишечные расстройства, редко — судороги и психические нарушения.

¶Лекарственные взаимодействия

Изониазид является ингибитором некоторых ферментов цитохрома P450, что может повышать концентрацию других лекарств в крови. Он взаимодействует с рифампицином (усиление гепатотоксичности), с алкоголем, с некоторыми противосудорожными средствами. Одновременный приём с препаратами, содержащими алюминий, снижает всасывание изониазида.

¶Значение в медицине

Изониазид остаётся основой терапии туберкулёза благодаря высокой эффективности, низкой стоимости и доступности. Включение его в схемы лечения позволило существенно сократить сроки терапии и снизить смертность от туберкулёза. Всемирная организация здравоохранения включает изониазид в перечень основных лекарственных средств. Проблемой остаётся распространение устойчивых штаммов, что требует разработки новых препаратов и схем лечения.