ГМГ-КоА-редуктаза — ключевой фермент синтеза холестерина¶

ГМГ-КоА-редуктаза — фермент класса оксидоредуктаз (КФ 1.1.1.34), катализирующий восстановление 3-гидрокси-3-метилглутарил-кофермента А (ГМГ-КоА) до мевалоната. Является ключевым регуляторным звеном мевалонатного пути — основного метаболического маршрута биосинтеза холестерина и ряда других изопреноидов у эукариот. Фермент локализован в мембране эндоплазматического ретикулума и представляет собой основную мишень гиполипидемических препаратов — статинов.

¶Реакция и механизм

ГМГ-КоА-редуктаза катализирует двухстадийное восстановление ГМГ-КоА с использованием двух молекул NADPH:

ГМГ-КоА + 2 NADPH + 2 H⁺ → мевалонат + 2 NADP⁺ + КоА-SH

Промежуточным продуктом является связанный с ферментом мевальдат. Реакция необратима и лимитирует скорость всего мевалонатного пути, что делает фермент главной точкой его регуляции.

¶Структура

Фермент состоит из двух основных доменов:

• N-концевой мембранный домен — заякоривает белок в мембране эндоплазматического ретикулума; содержит стерол-чувствительный участок, участвующий в деградации фермента.
• C-концевой каталитический домен — обращён в цитозоль, содержит активный центр и сайт связывания NADPH.

Функционально активная форма — димер или тетрамер. У человека известны две изоформы: HMGCR (основная, экспрессируется повсеместно) и HMGCR2.

¶Регуляция

Активность фермента регулируется на нескольких уровнях:

• Транскрипция — контролируется факторами транскрипции SREBP (sterol regulatory element-binding proteins). При снижении уровня холестерина в клетке SREBP активируются и усиливают экспрессию гена HMGCR.
• Трансляция — зависит от концентрации стеролов.
• Деградация белка — при избытке холестерина мембранный домен запускает убиквитин-зависимую деградацию фермента в протеасоме.
• Фосфорилирование — АМФ-активируемая протеинкиназа (AMPK) инактивирует фермент при низком энергетическом статусе клетки.

¶Клиническое значение

Гиперхолестеринемия — один из главных факторов риска атеросклероза и сердечно-сосудистых заболеваний. Ингибирование ГМГ-КоА-редуктазы статинами (аторвастатин, розувастатин, симвастатин) снижает синтез холестерина в печени и увеличивает захват ЛПНП из крови, что уменьшает риск инфаркта и инсульта.

Побочные эффекты статинов — миалгия, повышение печёночных трансаминаз, в редких случаях рабдомиолиз — частично связаны с подавлением синтеза убихинона (коэнзима Q10), также зависящего от мевалонатного пути.

Мутации гена HMGCR связаны с редкими формами наследственных мышечных заболеваний. Повышенная экспрессия фермента наблюдается в некоторых опухолях, что делает его объектом исследований в онкологии.

¶Ингибиторы

Помимо статинов, активность фермента подавляют:

• Природные соединения — некоторые терпеноиды, компоненты красного дрожжевого риса (монаколин K).
• Синтетические ингибиторы — используются в лабораторных исследованиях для изучения мевалонатного пути.

Ингибирование фермента затрагивает не только синтез холестерина, но и продукцию изопреноидов — долихола, геранилгеранилпирофосфата, убихинона, что объясняет плейотропные эффекты статинов.

¶Эволюция и распространение

Гомологи ГМГ-КоА-редуктазы обнаружены у архей, бактерий и эукариот. У прокариот фермент класса I участвует в синтезе изопреноидов, но не холестерина (который у них отсутствует). Эукариотический фермент класса II возник позднее и приобрёл мембранную локализацию и стерол-зависимую регуляцию.