Гепарин как антикоагулянт¶

Гепарин — естественно образующееся в организме человека и животных вещество класса полисахаридов, обладающее выраженным антикоагулянтным (противосвёртывающим) действием. По химической природе представляет собой сульфатированный гликозаминогликан (мукополисахарид) с высокой плотностью отрицательных зарядов, синтезируемый преимущественно тучными клетками соединительной ткани. В медицине применяется как лекарственное средство для профилактики и лечения тромбозов, а также в лабораторной практике для предотвращения свёртывания крови в пробах.

¶История открытия

Гепарин был открыт в 1916 году американским студентом-медиком Джеем Маклином, работавшим в лаборатории Уильяма Хауэлла в Университете Джонса Хопкинса. Маклин выделил из печени собаки вещество, удлинявшее время свёртывания крови, и предложил для него название «гепарин» (от греч. hepar — печень). В 1918 году Хауэлл и Эммет Холт продолжили исследования и подтвердили антикоагулянтные свойства соединения.

В 1920-х годах шведский химик Эрик Янсон и его коллеги установили, что гепарин содержится не только в печени, но и в других тканях, а также в тучных клетках. В 1930-х годах канадский исследователь Чарльз Бест и его сотрудники разработали метод получения очищенного гепарина, пригодного для клинического применения. Первое успешное применение гепарина у человека относится к 1935–1937 годам. В 1939 году была определена его химическая структура как сульфатированного полисахарида.

¶Химическое строение и свойства

Молекула гепарина построена из повторяющихся дисахаридных звеньев, включающих остатки уроновой кислоты (глюкуроновой или идуроновой) и глюкозамина, соединённых гликозидными связями. Характерная особенность — высокая степень сульфатирования: сульфатные группы присоединены к гидроксильным и аминогруппам, что придаёт молекуле сильный отрицательный заряд.

Молекулярная масса гепарина варьируется в широких пределах — от 3 до 40 кДа, в среднем около 12–15 кДа. В зависимости от длины цепи и степени сульфатирования выделяют:

• Нефракционированный гепарин (НФГ) — смесь молекул разной массы, применяется внутривенно и подкожно.
• Низкомолекулярные гепарины (НМГ) — фракции с молекулярной массой 4–6 кДа (например, эноксапарин, дальтепарин, надропарин), обладающие более предсказуемым действием.

Гепарин хорошо растворим в воде, не проникает через гематоэнцефалический барьер и не всасывается в желудочно-кишечном тракте, поэтому вводится парентерально.

¶Механизм действия

Антикоагулянтный эффект гепарина реализуется через взаимодействие с антитромбином III — белком плазмы, инактивирующим факторы свёртывания. Гепарин связывается с антитромбином III и вызывает конформационные изменения, многократно ускоряющие инактивацию тромбина (фактора IIa) и фактора Xa. В результате замедляется превращение фибриногена в фибрин и блокируется образование тромба.

Низкомолекулярные гепарины преимущественно инактивируют фактор Xa и в меньшей степени влияют на тромбин, что обеспечивает более стабильный эффект и снижает риск кровотечений.

¶Применение в медицине

Гепарин широко используется в клинической практике:

• профилактика и лечение венозных тромбозов и тромбоэмболии лёгочной артерии;
• лечение острого коронарного синдрома и инфаркта миокарда;
• антикоагуляция при операциях с искусственным кровообращением и гемодиализе;
• профилактика тромбообразования при длительной иммобилизации и у послеоперационных больных;
• поддержание проходимости катетеров и сосудистых доступов (гепариновый замок).

В лабораторной диагностике гепарин применяется для стабилизации крови в пробирках при биохимических и газометрических исследованиях.

¶Побочные эффекты и противопоказания

Основное нежелательное явление — риск кровотечений, связанный с передозировкой или индивидуальной чувствительностью. Возможны также:

• гепарин-индуцированная тромбоцитопения (ГИТ) — иммунная реакция, при которой антитела к комплексу гепарин–тромбоцитарный фактор 4 вызывают падение числа тромбоцитов и парадоксально повышают риск тромбозов;
• остеопороз при длительном применении;
• аллергические реакции, гиперкалиемия.

Противопоказания включают активные кровотечения, недавние внутричерепные кровоизлияния, тяжёлую тромбоцитопению, язвенную болезнь в стадии обострения. При передозировке используется антидот — протамина сульфат, нейтрализующий гепарин.

¶Получение и формы выпуска

Промышленно гепарин получают из слизистой оболочки кишечника свиней и лёгких крупного рогатого скота путём экстракции и очистки. Выпускается в виде растворов для инъекций (внутривенных и подкожных), а также в форме гелей и мазей для местного применения при тромбофлебитах и гематомах.

¶Значение

Гепарин остаётся одним из базовых антикоагулянтов в неотложной медицине и хирургии. Его открытие положило начало эпохе управляемой антикоагулянтной терапии и стимулировало разработку синтетических аналогов — прямых оральных антикоагулянтов (например, ривароксабана и апиксабана), которые постепенно вытесняют гепарин в некоторых областях, но не заменяют его полностью в стационарной практике.