Допаминовые рецепторы и леводопа¶

Dopalevo — комбинированный лекарственный препарат, применяемый в терапии болезни Паркинсона и других состояний, сопровождающихся дефицитом дофамина в центральной нервной системе. Название образовано от сочетания «допа» (дофамин, леводопа) и «лево» (леводопа, левовращающий изомер). Препарат относится к группе противопаркинсонических средств и представляет собой комбинацию предшественника дофамина — леводопы — с периферическим ингибитором декарбоксилазы, что повышает долю активного вещества, достигающего головного мозга.

¶Состав и действующие вещества

Основу препарата составляют два компонента:

• Леводопа (L-3,4-дигидроксифенилаланин) — аминокислота, являющаяся непосредственным биохимическим предшественником дофамина. Проникает через гематоэнцефалический барьер и в центральной нервной системе превращается в дофамин под действием фермента декарбоксилазы ароматических аминокислот.
• Ингибитор периферической декарбоксилазы — карбидопа или бенсеразид. Эти вещества блокируют превращение леводопы в дофамин на периферии (в желудочно-кишечном тракте, печени, почках), благодаря чему большая часть леводопы достигает мозга, а системные побочные эффекты снижаются.

Соотношение компонентов в стандартных таблетированных формах обычно составляет 4:1 (леводопа : карбидопа) или 4:1 (леводопа : бенсеразид).

¶Механизм действия

Дофамин не способен преодолевать гематоэнцефалический барьер, поэтому в качестве лекарственного средства используется его метаболический предшественник — леводопа. После попадания в центральную нервную систему леводопа захватывается сохранившимися дофаминергическими нейронами и декарбоксилируется в дофамин. Восполнение дефицита дофамина в нигростриарной системе приводит к уменьшению основных симптомов паркинсонизма: тремора, ригидности, брадикинезии и постуральной неустойчивости.

Ингибитор декарбоксилазы, входящий в состав комбинации, не проникает через гематоэнцефалический барьер, поэтому не препятствует образованию дофамина в мозге, но существенно сокращает его периферическую продукцию.

¶История

Леводопа была впервые синтезирована в 1911 году польским биохимиком Казимежем Функом, однако её применение при паркинсонизме началось лишь в 1960-х годах после открытия роли дофамина в патогенезе заболевания. В 1967 году американский невролог Джордж Котзиас опубликовал результаты клинических испытаний, показавших dramatic-эффект высоких доз леводопы у пациентов с болезнью Паркинсона.

Первоначально применялась монотерапия леводопой, однако она требовала высоких доз и вызывала выраженные побочные эффекты — тошноту, рвоту, ортостатическую гипотензию, аритмии. В 1970-х годах была разработана комбинация с карбидопой, позволившая снизить дозу леводопы примерно в четыре раза при сохранении терапевтического эффекта. Карбидопа/леводопа была одобрена Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) в 1975 году. Бенсеразид в комбинации с леводопой применяется преимущественно в странах Европы и Азии.

¶Формы выпуска

Комбинированные препараты леводопы выпускаются в нескольких лекарственных формах:

¶Применение

Основное показание — болезнь Паркинсона, особенно на стадиях, когда симптомы ограничивают повседневную активность пациента. Препарат также применяется при:

• синдроме паркинсонизма, вызванном другими причинами (за исключением лекарственного паркинсонизма);
• синдроме беспокойных ног в тяжёлых случаях;
• некоторых формах дистонии.

Терапия начинается с минимальных доз с постепенным повышением до достижения клинического эффекта. Дозу подбирают индивидуально, учитывая выраженность симптомов, возраст, сопутствующие заболевания.

¶Побочные эффекты и ограничения

К наиболее частым нежелательным реакциям относятся:

• дискинезии (непроизвольные движения) — возникают у большинства пациентов при длительной терапии;
• флуктуации эффекта («включение-выключение», истощение дозы);
• тошнота, рвота, потеря аппетита;
• ортостатическая гипотензия;
• нарушения сна, галлюцинации, спутанность сознания;
• сухость во рту, задержка мочеиспускания.

Противопоказания включают закрытоугольную глаукому, тяжёлые психозы, меланому в анамнезе, одновременный приём неселективных ингибиторов моноаминоксидазы. Резкая отмена препарата может привести к развитию злокачественного нейролептического синдрома.

¶Проблема длительной терапии

Через 3–5 лет непрерывного приёма у большинства пациентов развиваются моторные флуктуации и дискинезии, связанные с прогрессирующей дегенерацией дофаминергических нейронов и нестабильной концентрацией препарата в крови. Для их коррекции применяют дробление дозы, добавление ингибиторов КОМТ или МАО-Б, пролонгированные формы, а в тяжёлых случаях — инфузионные методы введения или хирургическое лечение (глубокая стимуляция мозга).

¶Значение

Комбинированные препараты леводопы остаются наиболее эффективными симптоматическими средствами при болезни Паркинсона и рассматриваются как «золотой стандарт» противопаркинсонической терапии. Несмотря на появление новых классов препаратов (агонисты дофаминовых рецепторов, ингибиторы МАО-Б), ни одно из них не превосходит леводопу по выраженности клинического эффекта. Основное направление современных исследований — поиск способов продлить действие препарата и отсрочить развитие моторных осложнений.