Бусилирин — противоопухолевый препарат¶

Бусилирин — противоопухолевый лекарственный препарат алкилирующего типа действия, применяемый в основном при лечении хронического миелолейкоза. Действующее вещество — бусульфан; международное непатентованное наименование (МНН) — busulfan. Относится к классу алкилирующих алкансульфонатов и применяется как в таблетированной форме для длительной терапии, так и в виде раствора для внутривенного введения в составе режимов кондиционирования перед трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток.

¶История

Бусульфан был синтезирован в Великобритании в 1950-х годах в ходе поиска соединений с противоопухолевой активностью среди производных метансульфоновой кислоты. Препарат вошёл в клиническую практику в начале 1960-х годов и стал одним из первых эффективных средств для лечения хронического миелолейкоза. До появления ингибиторов тирозинкиназы (иматиниба) бусульфан длительное время оставался одним из основных препаратов для контроля заболевания. Позже его главной областью применения стало кондиционирование перед аллогенной и аутологичной трансплантацией костного мозга.

¶Химическое строение и механизм действия

По химической структуре бусульфан — это бис(метансульфонат) бутандиола, то есть диэфир метансульфоновой кислоты и бутандиола. Молекула содержит две алкилирующие метансульфонатные группы, соединённые четырёхуглеродной цепью.

Механизм действия связан со способностью образовывать поперечные сшивки между цепями ДНК. Бусульфан действует как бифункциональный алкилирующий агент: он переносит алкильные группы на нуклеофильные центры оснований ДНК, прежде всего на гуанин. Образование внутри- и межцепочечных сшивок нарушает репликацию и транскрипцию, что приводит к гибели клетки. В отличие от многих других алкиляторов, бусульфан проявляет выраженную избирательность к клеткам-предшественникам гранулоцитов, что объясняет его эффективность при миелопролиферативных заболеваниях. Действие препарата не зависит от фазы клеточного цикла, но максимально выражено в отношении делящихся клеток.

¶Формы выпуска

Пероральная форма исторически применялась при хроническом миелолейкозе, а также при истинной полицитемии и других миелопролиферативных состояниях. Внутривенная форма была разработана для обеспечения предсказуемой концентрации препарата в крови при высокодозной терапии.

¶Применение

¶Хронический миелолейкоз

Бусульфан использовался для длительной циторедуктивной терапии хронической фазы хронического миелолейкоза. Препарат позволял снижать число лейкоцитов и уменьшать размеры селезёнки, однако не приводил к полной элиминации опухолевого клона и не излечивал заболевание. С внедрением ингибиторов тирозинкиназы бусульфан в этой роли был в значительной степени вытеснен из первой линии терапии.

¶Кондиционирование перед трансплантацией

Основное современное применение — в составе режимов миелоаблативного кондиционирования перед трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток при лейкозах, миелодиспластическом синдроме и некоторых других гематологических заболеваниях. Бусульфан часто комбинируют с циклофосфамидом или флударабином. Высокие дозы препарата обеспечивают уничтожение опухолевых клеток и подавление иммунной системы реципиента, что необходимо для приживления донорских клеток.

¶Другие показания

В отдельных случаях препарат применялся при истинной полицитемии, эссенциальной тромбоцитемии и миелофиброзе. Эти показания в значительной мере уступили место другим средствам, в частности гидроксикарбамиду.

¶Побочные эффекты и токсичность

Бусульфан относится к высокотоксичным цитостатикам. Основные нежелательные эффекты:

• Миелосупрессия — угнетение костномозгового кроветворения, ведущее к анемии, лейкопении и тромбоцитопении.
• Лёгочная токсичность — так называемый «бусульфановый лёгкий», интерстициальный фиброз лёгких, развивающийся при длительном приёме.
• Гепатотоксичность — вплоть до синусоидального обструктивного синдрома (венозно-окклюзионной болезни печени) при высокодозной терапии.
• Гиперпигментация кожи, аменорея, азооспермия, повышенный риск вторичных опухолей.

При внутривенном введении проводят терапевтический лекарственный мониторинг концентрации бусульфана в плазме, поскольку его фармакокинетика варьирует между пациентами, а узкий терапевтический диапазон требует индивидуального подбора дозы.

¶Фармакокинетика

При приёме внутрь бусульфан хорошо всасывается в желудочно-кишечном тракте, биодоступность варьирует. Метаболизируется преимущественно в печени путём конъюгации с глутатионом под действием глутатион-S-трансфераз. Выводится почками в виде метаболитов. Период полувыведения при внутривенном введении составляет порядка двух-трёх часов. Препарат проникает через гематоэнцефалический барьер, что учитывается при высокодозных режимах.

¶Безопасность и меры предосторожности

Бусульфан является цитотоксическим и потенциально канцерогенным веществом. Работа с ним требует соблюдения правил обращения с опасными лекарственными средствами. При лечении необходим регулярный контроль картины крови, функции печени и лёгких. Препарат противопоказан при беременности, а пациентам детородного возраста рекомендуется контрацепция. Взаимодействие с другими алкиляторами и гепатотоксичными средствами повышает риск осложнений.

¶Правовой статус

Бусульфан включён в перечни жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов ряда стран и отпускается только по рецепту. В Российской Федерации он входит в список жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов; применяется в специализированных гематологических и онкологических стационарах.