Азолы — класс противогрибковых средств¶

Азолы — класс синтетических противогрибковых средств (антимикотиков), объединённых общим механизмом действия: они подавляют синтез эргостерола — ключевого компонента клеточной мембраны грибов. По химическому строению представляют собой гетероциклические соединения, содержащие в основе азольное кольцо. Применяются в медицине и ветеринарии для лечения микозов кожи, ногтей, слизистых оболочек и системных грибковых инфекций.

¶Механизм действия

Азолы ингибируют фермент 14α-деметилазу, участвующий в превращении ланостерола в эргостерол. Блокировка этого звена нарушает построение клеточной мембраны гриба, повышает её проницаемость и приводит к гибели или остановке роста клетки. Поскольку эргостерол отсутствует в мембранах человеческих клеток, избирательность действия относительно высока, однако азолы влияют и на некоторые ферменты цитохрома P450 человека, что определяет их лекарственные взаимодействия.

Действие преимущественно фунгистатическое (задерживает рост), у части препаратов — фунгицидное (убивающее) в высоких концентрациях.

¶Классификация

По числу атомов азота в кольце выделяют две основные группы:

Триазолы отличаются более высокой избирательностью и меньшим числом побочных эффектов, поэтому вытесняют имидазолы при системной терапии.

¶Применение

• Местные формы (кремы, мази, растворы, вагинальные свечи) — при дерматомикозах, кандидозе кожи и слизистых, отрубевидном лишае.
• Системные препараты (таблетки, капсулы, растворы для инфузий) — при кандидозе внутренних органов, аспергиллёзе, криптококкозе, тяжёлых микозах у пациентов со сниженным иммунитетом.
• Ветеринария — для лечения грибковых поражений у животных.

Флуконазол широко используется при урогенитальном кандидозе; итраконазол и тербинафин (последний относится к аллиламинам, а не к азолам) — при онихомикозах. Вориконазол применяется при инвазивных микозах у иммунокомпрометированных больных.

¶Побочные эффекты и ограничения

Наиболее частые нежелательные реакции: тошнота, боли в животе, головная боль, кожная сыпь; при системном приёме — повышение активности печёночных ферментов, реже — гепатотоксичность. Азолы удлиняют интервал QT, что требует осторожности у пациентов с нарушениями сердечного ритма.

Важное ограничение — лекарственные взаимодействия: азолы ингибируют ферменты цитохрома P450, изменяя метаболизм многих препаратов (антикоагулянтов, статинов, некоторых антиаритмиков). Ряд азолов противопоказан при беременности.

¶Устойчивость грибов

Длительное и бесконтрольное применение азолов привело к росту резистентности, особенно у видов Candida и Aspergillus. Механизмы устойчивости включают мутации гена, кодирующего 14α-деметилазу, и усиление выброса препарата из клетки белками-транспортёрами. Это стимулирует разработку новых классов антимикотиков (эхинокандинов и др.).

¶История

Первый азольный антимикотик — клотримазол — был синтезирован в 1960-х годах. В 1970-х появился миконазол, в 1980-х — кетоконазол и флуконазол, ставшие этапными в системной терапии микозов. Триазолы второго поколения (вориконазол, позаконазол) внедрены в 2000-х годах и расширили возможности лечения инвазивных грибковых инфекций.