Апрепитант: противорвотный препарат¶

Апрепитант — синтетическое лекарственное средство класса антагонистов NK1-рецепторов, применяемое преимущественно для профилактики тошноты и рвоты, вызванных химиотерапией и хирургическими вмешательствами. Относится к группе противорвотных препаратов центрального действия и выпускается под торговыми наименованиями «Эменд», «Апрепитант» и другими. Действующее вещество блокирует связывание субстанции P с нейрокининовыми рецепторами первого типа, что подавляет ключевой механизм развития отсроченной тошноты и рвоты.

¶История и разработка

Апрепитант был создан в конце 1990-х — начале 2000-х годов в ходе исследований роли субстанции P и NK1-рецепторов в механизмах рвотного рефлекса. Разработку вела фармацевтическая компания Merck & Co. Препарат стал первым в своём классе, одобренным для клинического применения: в 2003 году Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) разрешило его использование для профилактики острой и отсроченной тошноты при высокоэметогенной химиотерапии. Позднее показания расширились, включив профилактику послеоперационной тошноты и рвоты. Появление апрепитанта существенно изменило схемы сопроводительной терапии онкологических пациентов, позволив лучше контролировать отсроченную фазу эметогенных реакций, которая плохо поддавалась лечению ранее существовавшими средствами.

¶Механизм действия

Тошнота и рвота при химиотерапии развиваются под влиянием нескольких нейромедиаторов, среди которых серотонин, дофамин и субстанция P. Последняя играет центральную роль в отсроченной фазе — через 24–120 часов после введения цитостатиков. Апрепитант избирательно и с высокой аффинностью связывается с NK1-рецепторами в центральной нервной системе, прежде всего в области рвотного центра ствола мозга, и препятствует действию субстанции P. Поскольку препарат действует на иной механизм, нежели антагонисты серотониновых 5-HT3-рецепторов и кортикостероиды, его применение в комбинации с ними даёт синергетический эффект.

¶Формы выпуска и фармакокинетика

Препарат выпускается в виде таблеток для приёма внутрь, а также в форме капсул и внутривенной лекарственной формы (фосапрепитант — пролекарство, превращающееся в апрепитант в организме). Биодоступность при приёме внутрь составляет около 60–65 %; пища существенно не влияет на всасывание. Максимальная концентрация в плазме достигается примерно через 4 часа. Связывание с белками плазмы высокое — свыше 95 %. Метаболизируется преимущественно в печени с участием изофермента CYP3A4, поэтому возможны лекарственные взаимодействия с препаратами, влияющими на этот фермент. Период полувыведения составляет в среднем 9–13 часов. Выводится в основном с желчью и мочой в виде метаболитов.

¶Применение

Основные показания к применению апрепитанта:

• профилактика острой и отсроченной тошноты и рвоты, вызванных высоко- и умеренноэметогенной химиотерапией;
• профилактика послеоперационной тошноты и рвоты;
• в составе комплексной противорвотной терапии совместно с антагонистами 5-HT3-рецепторов и дексаметазоном.

При химиотерапии препарат обычно принимают в первый день цикла, иногда в сочетании с последующими днями приёма в зависимости от режима. Дозировка подбирается индивидуально с учётом эметогенности схемы лечения и состояния пациента.

¶Побочные эффекты и противопоказания

Наиболее частые нежелательные реакции — утомляемость, головная боль, запор, снижение аппетита, икота и повышение активности печёночных ферментов. Большинство реакций носят лёгкий или умеренный характер. Серьёзные побочные эффекты встречаются редко. Препарат противопоказан при повышенной индивидуальной чувствительности к компонентам. С осторожностью применяется при тяжёлой печёночной недостаточности, поскольку замедляется метаболизм и возрастает концентрация в крови. Беременным и кормящим женщинам назначается только при наличии строгих показаний, когда ожидаемая польза превышает потенциальный риск.

¶Место в терапии и значение

Апрепитант стал важным этапом в развитии противорвотной терапии. До его появления отсроченная тошнота и рвота оставались трудно контролируемыми, что снижало качество жизни пациентов и иногда вынуждало уменьшать дозы цитостатиков. Включение антагонистов NK1-рецепторов в клинические рекомендации позволило значительно повысить эффективность профилактики. Современные руководства по сопроводительной терапии в онкологии рассматривают трёх- или четырёхкомпонентные схемы, включающие апрепитант, как стандарт при высокоэметогенных режимах химиотерапии. Препарат также изучается в других областях — например, при лечении некоторых форм зуда и в паллиативной медицине, однако эти направления пока не получили широкого клинического подтверждения.

¶Аналоги и представители класса

Помимо апрепитанта, к классу антагонистов NK1-рецепторов относятся другие препараты, разработанные позднее: нетупитант, казопитант, ролапитант и традипитант. Они различаются фармакокинетикой, путями введения и профилем взаимодействий, но имеют общий механизм действия. Некоторые из них применяются при тех же показаниях, что и апрепитант, а отдельные изучаются в иных терапевтических направлениях.

¶Критика и ограничения

Основные ограничения связаны с высокой стоимостью терапии и необходимостью учёта лекарственных взаимодействий через систему цитохрома P450. Кроме того, препарат не устраняет тошноту и рвоту полностью у всех пациентов, а его эффективность при некоторых режимах химиотерапии остаётся предметом исследований. Доступность средства в разных странах неодинакова, что влияет на практику его назначения.