Верапамил: фармакокинетика и клиническое применение¶

Верапамил — лекарственное средство из группы блокаторов «медленных» кальциевых каналов (антагонистов кальция), производное фенилалкиламина. Применяется преимущественно в кардиологии для лечения артериальной гипертензии, стенокардии и нарушений сердечного ритма. Фармакокинетика верапамила характеризуется высокой степенью всасывания в желудочно-кишечном тракте, выраженным эффектом первого прохождения через печень, значительным связыванием с белками плазмы и активным метаболизмом с участием ферментов цитохрома P450.

¶Механизм действия и связь с фармакокинетикой

Верапамил блокирует потенциалзависимые кальциевые каналы L-типа гладкомышечных клеток сосудов и кардиомиоцитов, снижая поступление ионов кальция внутрь клетки. Это приводит к расширению периферических артерий, уменьшению сократимости миокарда и угнетению проводимости в атриовентрикулярном узле. Клинический эффект напрямую зависит от концентрации препарата в плазме крови, что делает изучение его фармакокинетики практически значимым для подбора дозы.

¶Всасывание

При приёме внутрь верапамил всасывается в тонком кишечнике быстро и почти полностью — биодоступность всасывания достигает 90 % и более. Однако системная биодоступность значительно ниже и составляет в среднем 20–35 % из-за интенсивного метаболизма при первом прохождении через печень. Максимальная концентрация в плазме крови достигается через 1–2 часа после приёма обычной таблетки и через 4–6 часов после приёма пролонгированной формы. Пища не оказывает существенного влияния на полноту всасывания, но может несколько замедлять скорость достижения пиковой концентрации.

¶Распределение

Связывание с белками плазмы крови высокое — около 90 %, преимущественно с альбумином и кислым α1-гликопротеином. Верапамил относится к липофильным соединениям и хорошо проникает в ткани, включая миокард, сосудистую стенку и центральную нервную систему. Объём распределения составляет примерно 3–5 л/кг. Препарат проникает через плацентарный барьер и выделяется с грудным молоком, что учитывается при назначении беременным и кормящим женщинам.

¶Метаболизм

Метаболизм верапамила происходит преимущественно в печени с участием изофермента CYP3A4 системы цитохрома P450. Образуется около 12 метаболитов, основным из которых является норверапамил — фармакологически активное соединение, уступающее по коронаролитическому действию исходному препарату примерно в 10–20 раз. Норверапамил может накапливаться при длительном приёме, что имеет значение при оценке суммарного эффекта. Интенсивность печёночного метаболизма объясняет значительную межиндивидуальную вариабельность концентраций препарата в крови.

¶Выведение

Период полувыведения верапамила при однократном приёме составляет от 2 до 8 часов, при длительном применении может увеличиваться до 12 часов и более. Препарат выводится главным образом в виде метаболитов: около 70 % через почки с мочой и примерно 15–25 % с желчью через кишечник. В неизменённом виде с мочой выделяется лишь 3–4 % дозы. При нарушении функции печени элиминация замедляется, что требует снижения дозы; при почечной недостаточности коррекция обычно менее значима.

¶Факторы, влияющие на фармакокинетику

¶Лекарственные взаимодействия

Поскольку верапамил метаболизируется через CYP3A4, его концентрацию повышают ингибиторы этого фермента: кетоконазол, итраконазол, эритромицин, кларитромицин, ритонавир, грейпфрутовый сок. Это может привести к усилению гипотензивного и брадикардического эффекта. Индукторы CYP3A4 (рифампицин, карбамазепин, зверобой) снижают концентрацию верапамила и ослабляют его действие. Сам верапамил является ингибитором P-гликопротеина и CYP3A4, что повышает концентрацию одновременно принимаемых препаратов — статинов, циклоспорина, дигоксина, некоторых бета-адреноблокаторов.

¶Клиническое значение фармакокинетики

Знание фармакокинетических параметров позволяет рационально подбирать дозу и лекарственную форму. Пролонгированные формы обеспечивают более стабильную концентрацию в плазме и снижают частоту приёма до одного-двух раз в сутки. При переходе с одной формы на другую учитывают разницу в скорости всасывания. У пациентов с печёночной недостаточностью, а также при комбинированной терапии требуется осторожность и, при возможности, терапевтический лекарственный мониторинг.

¶Особые группы пациентов

У пожилых людей вследствие возрастного снижения печёночного кровотока и активности ферментов концентрация верапамила выше, поэтому начальные дозы уменьшают. У детей фармакокинетика изучена в меньшей степени, применение ограничено определёнными показаниями. При беременности препарат назначают только по строгим показаниям, поскольку он проникает через плаценту. Кормящим женщинам рекомендуется воздержаться от грудного вскармливания на время терапии.

¶Формы выпуска и их особенности

Верапамил выпускается в виде таблеток, покрытых оболочкой, таблеток пролонгированного действия, а также раствора для внутривенного введения. Внутривенное введение обеспечивает немедленное достижение терапевтической концентрации и применяется при неотложных состояниях — наджелудочковых тахиаритмиях. Биодоступность при внутривенном пути введения принимается за 100 %, что позволяет точнее прогнозировать эффект по сравнению с пероральным приёмом.