Веклури — ингибитор PCSK9¶

Веклури® — торговое наименование лекарственного препарата на основе действующего вещества инклисиран (inclisiran), применяемого для снижения уровня холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС ЛПНП) в крови. Препарат относится к классу малых интерферирующих РНК (миРНК, siRNA) и действует как ингибитор белка PCSK9. Веклури® применяется у взрослых пациентов с гиперхолестеринемией и смешанной дислипидемией, включая лиц с атеросклеротическими сердечно-сосудистыми заболеваниями и семейной гиперхолестеринемией. Отличительная особенность препарата — схема введения: две начальные инъекции с интервалом в три месяца, далее по одной инъекции дважды в год.

¶Действующее вещество и механизм действия

Действующее вещество препарата — инклисиран, представляющий собой химически модифицированную двухцепочечную малую интерферирующую РНК. Молекула направлена на матричную РНК гена PCSK9 в гепатоцитах (клетках печени). Механизм действия основан на природном процессе РНК-интерференции: инклисиран включается в цитоплазматический комплекс RISC, который затем расщепляет мРНК PCSK9, препятствуя синтезу белка.

Белок PCSK9 в норме связывается с рецепторами ЛПНП на поверхности гепатоцитов и способствует их деградации. Чем выше активность PCSK9, тем меньше рецепторов остаётся на мембране клетки и тем хуже печень захватывает ХС ЛПНП из крови. Подавление синтеза PCSK9 приводит к увеличению числа рецепторов ЛПНП на гепатоцитах и, как следствие, к усиленному удалению атерогенных липопротеинов из кровотока.

Ключевое отличие инклисирана от моноклональных антител к PCSK9 (эволокумаб, алирокумаб) заключается в том, что антитела блокируют уже циркулирующий в плазме белок и требуют введения каждые две-четыре недели, тогда как миРНК подавляет его синтез внутри клетки, что обеспечивает длительный эффект одной дозы.

¶История создания

Инклисиран был разработан компанией Alnylam Pharmaceuticals с использованием платформы GalNAc-конъюгации, которая обеспечивает избирательное накопление миРНК в гепатоцитах после подкожного введения. В 2013 году права на дальнейшую разработку и коммерциализацию препарата приобрела компания The Medicines Company, а в 2020 году их получила Novartis.

Клиническая программа ORION включала несколько крупных исследований. В исследовании ORION-9 изучались пациенты с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, в ORION-10 и ORION-11 — пациенты с атеросклеротическим сердечно-сосудистым заболеванием и его эквивалентами. Во всех трёх исследованиях инклисиран в дозе 300 мг дважды в год в дополнение к максимально переносимой терапии статинами обеспечивал дополнительное снижение ХС ЛПНП примерно на 50 % по сравнению с плацебо.

В 2020 году препарат был одобрен Европейской комиссией под торговым названием Leqvio, а в декабре 2021 года — Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA). В России препарат зарегистрирован под торговым наименованием Веклури®.

¶Показания и применение

Препарат применяется у взрослых с первичной гиперхолестеринемией (гетерозиготной семейной и несемейной) или смешанной дислипидемией в дополнение к диете:

• в комбинации со статином или статином с другими липидснижающими средствами у пациентов, не достигших целевого уровня ХС ЛПНП;
• в качестве монотерапии или в комбинации с другими препаратами у пациентов с непереносимостью статинов или при наличии противопоказаний к ним.

Веклури® вводится подкожно в область живота, бедра или плеча медицинским работником. Начальная схема — 284 мг (одна инъекция) в первый день, повторно через три месяца, далее по 284 мг каждые шесть месяцев. Препарат не требует самостоятельного введения пациентом, что отличает его от большинства гиполипидемических средств для домашнего применения.

¶Эффективность и безопасность

В клинических исследованиях устойчивое снижение ХС ЛПНП наблюдалось уже через две недели после первой инъекции и сохранялось на протяжении всего периода наблюдения. Помимо снижения ХС ЛПНП, отмечалось уменьшение уровней общего холестерина, аполипопротеина B и липопротеина(а).

Наиболее частыми нежелательными реакциями в исследованиях были реакции в месте инъекции: боль, покраснение, сыпь, отёк. Они носили преимущественно лёгкий или умеренный характер и редко приводили к отмене терапии. Серьёзных нарушений функции печени, почек или мышечной ткани, связанных с приёмом препарата, в программе ORION зафиксировано не было. Как и для других гиполипидемических средств, для инклисирана характерна индивидуальная вариабельность ответа.

¶Место в терапии

Веклури® занимает нишу между пероральными гиполипидемическими препаратами (статины, эзетимиб) и инъекционными моноклональными антителами к PCSK9. Его основное преимущество — редкая частота введения (дважды в год), что потенциально повышает приверженность лечению у пациентов, которым сложно соблюдать ежедневный приём таблеток или частые инъекции. Ограничениями остаются более высокая стоимость по сравнению со статинами, необходимость введения в медицинском учреждении и относительно недавнее появление на рынке, из-за чего данные о долгосрочных исходах продолжают накапливаться.

¶Правовой статус и доступность

В ряде стран препарат включён в клинические рекомендации по лечению дислипидемий как вариант терапии второй линии у пациентов высокого и очень высокого сердечно-сосудистого риска, не достигших целевых значений ХС ЛПНП на статинах. Вопросы возмещения стоимости и включения в программы льготного лекарственного обеспечения решаются национальными регуляторами и системами здравоохранения по-разному.