Тигераза — ферментный препарат¶

Тигераза® — торговое наименование лекарственного препарата на основе рекомбинантного фермента тиказа (тиказа альфа), применяемого в заместительной ферментной терапии при недостаточности лизосомального фермента кислой альфа-глюкозидазы. Препарат используется для лечения болезни Помпе (гликогеноза II типа) — редкого наследственного заболевания, при котором гликоген накапливается в лизосомах мышечных и других клеток. Действующее вещество производится методом генной инженерии в культуре клеток яичника китайского хомячка (CHO) и представляет собой рекомбинантную человеческую кислую альфа-глюкозидазу.

¶Общие сведения

Тиказа альфа — это рекомбинантный аналог человеческого лизосомального фермента, который расщепляет гликоген до глюкозы. При болезни Помпе активность собственного фермента снижена или отсутствует из-за мутаций в гене GAA, что приводит к накоплению гликогена в лизосомах и прогрессирующему поражению скелетных мышц, дыхательной мускулатуры и миокарда. Введение экзогенного фермента позволяет частично восполнить его дефицит и замедлить прогрессирование заболевания.

Препарат вводится внутривенно, поскольку фермент не проникает через желудочно-кишечный тракт в активной форме. Молекула фермента имеет на поверхности остатки маннозо-6-фосфата, которые распознаются рецепторами на мембране клеток и обеспечивают захват препарата лизосомами.

¶История разработки

Болезнь Помпе была описана нидерландским патологом Йоханнесом Кассианом Помпе в 1932 году. Долгое время заболевание считалось неизлечимым, и терапия ограничивалась симптоматическими мерами. Ситуация изменилась с развитием методов рекомбинантной ДНК в конце XX века.

В 1990-х годах исследовательские группы в Нидерландах и США разработали технологии получения рекомбинантной кислой альфа-глюкозидазы. Первые клинические испытания ферментозаместительной терапии при инфантильной (младенческой) форме болезни Помпе были проведены в начале 2000-х годов. Препарат на основе тиказы альфа был одобрен регулирующими органами Европейского союза и США в 2006 году, после чего стал доступен в ряде стран мира, включая Российскую Федерацию.

Разработка препарата стала одним из первых успешных примеров ферментозаместительной терапии для лизосомных болезней накопления, к которым относятся также болезнь Гоше, болезнь Фабри и мукополисахаридозы.

¶Механизм действия

Фермент тиказа альфа катализирует гидролиз альфа-1,4- и альфа-1,6-гликозидных связей в молекуле гликогена, обеспечивая его расщепление до глюкозы внутри лизосом. Препарат связывается с рецепторами маннозо-6-фосфата на поверхности клеток, поглощается ими путём эндоцитоза и транспортируется в лизосомы, где проявляет ферментативную активность.

Заместительная терапия не устраняет генетический дефект и не является полным излечением, однако позволяет снизить накопление гликогена в тканях, замедлить прогрессирование мышечной слабости и улучшить функцию дыхания и двигательную активность у части пациентов.

¶Показания и формы заболевания

Препарат применяется при подтверждённом диагнозе болезни Помпе, установленном на основании клинической картины, определения активности фермента и молекулярно-генетического анализа. Выделяют несколько форм заболевания:

Наибольший эффект ферментозаместительной терапии отмечается при раннем начале лечения, до развития необратимых изменений в мышцах. При инфантильной форме без лечения прогноз крайне неблагоприятный, поэтому своевременная диагностика имеет критическое значение.

¶Применение и введение

Препарат выпускается в виде лиофилизата для приготовления раствора для инфузий. Введение осуществляется внутривенно капельно, обычно с интервалом один раз в две недели. Дозировка рассчитывается по массе тела пациента и подбирается врачом индивидуально с учётом формы и тяжести заболевания.

Инфузии проводятся в специализированных медицинских учреждениях под наблюдением врача, поскольку возможны инфузионные реакции. В ряде случаев применяется предварительная подготовка пациента для снижения риска реакций гиперчувствительности.

¶Безопасность и нежелательные явления

Наиболее частыми нежелательными явлениями при применении препарата являются инфузионные реакции: покраснение кожи, крапивница, повышение температуры, озноб, тахикардия, одышка, повышение артериального давления. Эти реакции обычно возникают во время или вскоре после введения и купируются замедлением инфузии или назначением антигистаминных и жаропонижающих средств.

У части пациентов вырабатываются антитела к препарату, что может снижать его эффективность. В таких случаях требуется корректировка терапии. Долгосрочные наблюдения показывают, что у некоторых пациентов формируется иммунологическая толерантность, тогда как у других эффективность лечения со временем снижается.

¶Значение и ограничения

Тигераза® относится к группе препаратов для лечения орфанных (редких) заболеваний. Болезнь Помпе встречается с частотой примерно 1 случай на 40 000—60 000 новорождённых, причём частота различается в зависимости от популяции и формы заболевания. Из-за редкости патологии разработка и производство таких препаратов требуют значительных затрат, что отражается на стоимости лечения.

Ферментозаместительная терапия не проникает через гематоэнцефалический барьер, поэтому не влияет на поражение центральной нервной системы, которое наблюдается при некоторых формах болезни Помпе у младенцев. Это ограничение стимулировало разработку новых подходов, включая препараты второго поколения с улучшенным проникновением в ткани и методы генной терапии.

В Российской Федерации препарат включён в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов, а обеспечение пациентов с болезнью Помпе осуществляется в рамках программ льготного лекарственного обеспечения. Точные данные о доступности и объёмах закупок публикуются в открытых источниках регулирующих органов.