Тетанол — токсин возбудителя столбняка¶

Тетанол (тетаноспазмин) — белковый нейротоксин, вырабатываемый вегетативными формами бактерии Clostridium tetani — возбудителя столбняка. Относится к классу так называемых бинарных токсинов: состоит из двух полипептидных цепей, соединённых дисульфидной связью. Тетанол — один из сильнейших известных биологических ядов: его летальная доза для человека измеряется нанограммами на килограмм массы тела. Именно этот токсин обусловливает клиническую картину столбняка — тонические судороги и спазмы скелетной мускулатуры.

¶Происхождение и продуценты

Тетанол синтезируется Clostridium tetani — грамположительной спорообразующей анаэробной палочкой, обитающей в почве, уличной пыли, кишечнике животных и человека. Сама бактерия маловирулентна; патогенное действие связано почти исключительно с токсином. Ген, кодирующий тетанол (tetX), локализован на плазмиде, а не в хромосоме, что необычно для бактериальных токсинов. Споры C. tetani устойчивы во внешней среде и могут сохраняться годами; заболевание развивается, когда споры попадают в рану с анаэробными условиями — глубокие колотые раны, ожоги, некротизированные ткани, пупочные раны новорождённых.

¶Структура и механизм действия

Молекула тетанола синтезируется как единая полипептидная цепь, которая затем расщепляется на две части:

• Тяжёлая цепь (H, ~100 кДа) — отвечает за связывание с рецепторами на мембране нервных окончаний и за транслокацию лёгкой цепи внутрь нейрона.
• Лёгкая цепь (L, ~50 кДа) — обладает цинк-зависимой протеазной активностью и является собственно токсическим компонентом.

Механизм действия тетанола сходен с механизмом ботулинического токсина, но имеет ключевое отличие по локализации. Тетанол избирательно поражает вставочные нейроны спинного мозга, блокируя высвобождение тормозных нейромедиаторов — глицина и гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК). Лёгкая цепь расщепляет белок синаптобревин (VAMP), входящий в состав SNARE-комплекса, что делает невозможным слияние синаптических везикул с мембраной. В результате торможение мотонейронов выпадает, и мышцы приходят в состояние постоянного возбуждения.

Токсин распространяется по аксонам в ретроградном направлении — от периферии к телу нейрона в спинном мозге. Инкубационный период столбняка составляет от нескольких дней до нескольких недель и зависит от расстояния от раны до центральной нервной системы.

¶Клиническая картина

Классические проявления столбняка:

Смерть обычно наступает от асфиксии вследствие спазма дыхательной мускулатуры и гортани либо от нарушений сердечного ритма. Летальность без лечения достигает 50–80 %, при интенсивной терапии снижается до 10–20 %.

¶Применение и медицинское значение

Практическое значение тетанола связано прежде всего с профилактикой и лечением столбняка:

• Анатоксин — обезвреженный формальдегидом тетанол, утративший токсичность, но сохранивший антигенные свойства. Входит в состав вакцин АКДС, АДС, АДС-М. Плановая иммунизация детей и ревакцинация взрослых каждые 10 лет обеспечивают надёжную защиту.
• Противостолбнячная сыворотка и противостолбнячный иммуноглобулин — применяются для экстренной пассивной профилактики при ранениях у неиммунизированных лиц.
• Анатоксин как носитель — в экспериментальной биотехнологии используется для создания конъюгированных вакцин, поскольку вызывает стойкий иммунный ответ.

В научных исследованиях тетанол применяется как инструмент для изучения механизмов синаптической передачи и как компонент методов избирательного подавления торможения в нейрофизиологических экспериментах. Тетаноспазмин рассматривается также как потенциальный агент биологического оружия, что отражено в соответствующих международных конвенциях.

¶Устойчивость и инактивация

Тетанол термолабилен: при нагревании выше 60 °C разрушается. Чувствителен к действию кислот, щелочей, ультрафиолетового излучения и протеолитических ферментов желудочно-кишечного тракта — поэтому токсин не опасен при попадании в пищеварительный тракт и действует только при проникновении в кровоток через повреждённые ткани. Формалин превращает его в анатоксин, что лежит в основе производства вакцин.

¶Исторические сведения

Возбудитель столбняка был описан Артуром Николайером в 1884 году, а чистую культуру получил Китасато Сибасабуро в 1889 году. В том же году Эмиль Беринг и Китасато продемонстрировали, что фильтрат культуры вызывает симптомы заболевания и что сыворотка иммунизированных животных нейтрализует токсин. Это открытие стало одной из основ серотерапии и принесло Берингу первую Нобелевскую премию по физиологии или медицине (1901). Столбнячный анатоксин был разработан Гастоном Рамоном в 1924 году и с тех пор остаётся основным средством профилактики.