Синэстрол как синтетический эстроген¶

Синэстрол (также известен как гексэстрол, международное непатентованное наименование — hexestrol) — синтетическое нестероидное соединение, относящееся к классу стильбенов и обладающее эстрогенной активностью. По химическому строению и биологическому действию близок к диэтилстильбэстролу, но отличается от него наличием насыщенной связи между двумя ароматическими кольцами. Применялся в медицине как лекарственное средство эстрогенного действия, а также находил ограниченное применение в ветеринарии и сельском хозяйстве. В настоящее время в большинстве стран клиническое использование синэстрола прекращено из-за выявленных канцерогенных и тератогенных эффектов.

¶Химическая природа

Синэстрол представляет собой производное мезо-гексэстрола — симметричной молекулы, состоящей из двух 4-гидроксифенильных групп, соединённых этиленовым мостиком. Эмпирическая формула — C₁₈H₂₂O₂, молекулярная масса около 270,4 г/моль. Соединение существует в виде нескольких стереоизомеров, из которых биологически активен преимущественно мезо-изомер.

В отличие от природных эстрогенов (эстрадиола, эстрона, эстриола), имеющих стероидный каркас, синэстрол относится к нестероидным эстрогенам. Его молекула значительно проще и может быть получена путём химического синтеза без использования стероидного сырья. Именно это обстоятельство в середине XX века сделало синтетические эстрогены доступными и дешёвыми по сравнению с препаратами, выделяемыми из биологического материала.

¶История

Синэстрол был синтезирован в 1940-х годах в рамках исследований по созданию нестероидных соединений с эстрогенной активностью. Работы велись параллельно с изучением диэтилстильбэстрола — первого широко применяемого синтетического эстрогена, внедрённого в клиническую практику в конце 1930-х годов.

В 1950–1960-е годы синэстрол получил распространение в ряде стран Европы, в том числе в СССР, где выпускался в форме таблеток и растворов для инъекций. Препарат применялся главным образом в гинекологической практике. Его массовое производство было налажено на предприятиях фармацевтической промышленности, а стоимость была существенно ниже, чем у стероидных аналогов.

Однако уже в 1960–1970-е годы накопились данные о серьёзных побочных эффектах синтетических эстрогенов стильбенового ряда. Особую известность приобрела история диэтилстильбэстрола, применение которого во время беременности приводило к развитию редких форм рака у дочерей пациенток. Хотя синэстрол изучался менее интенсивно, его структурное родство с диэтилстильбэстролом стало основанием для пересмотра отношения к препарату. К концу XX века синэстрол был исключён из большинства национальных фармакопей и снят с производства в качестве лекарственного средства.

¶Фармакологические свойства

Механизм действия синэстрола основан на связывании с эстрогеновыми рецепторами (ERα и ERβ), локализованными в клетках органов-мишеней: матки, молочных желёз, влагалища, гипофиза, костной ткани. Активация рецепторов приводит к изменению экспрессии генов, регулирующих пролиферацию и дифференцировку клеток.

Основные эффекты:

• стимуляция пролиферации эндометрия;
• развитие и поддержание вторичных половых признаков;
• подавление секреции гонадотропинов по механизму отрицательной обратной связи;
• влияние на минеральную плотность костной ткани;
• изменение липидного профиля крови.

При пероральном приёме синэстрол всасывается в желудочно-кишечном тракте, метаболизируется в печени, выводится преимущественно с мочой в виде конъюгатов. Период полувыведения варьирует в зависимости от лекарственной формы и индивидуальных особенностей организма.

¶Применение

В период клинического использования синэстрол назначался при следующих состояниях:

Помимо медицины, синэстрол в отдельных странах применялся в животноводстве как стимулятор роста сельскохозяйственных животных. Эта практика была впоследствии запрещена в связи с риском попадания остаточных количеств гормона в продукты питания и потенциальным влиянием на здоровье потребителей.

¶Побочные эффекты и риски

К числу нежелательных реакций относились тошнота, головокружение, нарушения менструального цикла, маточные кровотечения, отёки, тромбоэмболические осложнения, гиперплазия эндометрия. Наиболее серьёзным риском считалось повышение вероятности злокачественных новообразований — прежде всего рака эндометрия и молочной железы при длительном приёме.

Синтетические эстрогены стильбенового ряда, включая синэстрол, рассматриваются как возможные канцерогены для человека. Отдельно обсуждался вопрос о трансплацентарном канцерогенезе: при применении препарата во время беременности существует теоретическая опасность отдалённых последствий у потомства, аналогичная наблюдавшейся для диэтилстильбэстрола.

¶Правовой статус

В Российской Федерации синэстрол не входит в перечень зарегистрированных лекарственных препаратов. В большинстве стран Европейского союза и в США соединение также не применяется в клинической практике. В ветеринарии использование гормональных стимуляторов роста, включая синэстрол, запрещено в странах с развитым сельским хозяйством. Соединение сохраняет значение как объект токсикологических и фармакологических исследований, а также как референсный стандарт в аналитической химии при определении остаточных гормонов в биологических средах и пищевых продуктах.

¶Научное значение

Несмотря на прекращение медицинского применения, синэстрол остаётся предметом изучения в области эндокринологии и токсикологии. Исследования его взаимодействия с эстрогеновыми рецепторами способствовали пониманию механизмов действия нестероидных лигандов и разработке селективных модуляторов эстрогеновых рецепторов. Кроме того, соединение используется в качестве модельного вещества при валидации методов хромато-масс-спектрометрического анализа.