Сафинамид как ингибитор МАО-В¶

Сафинамид — синтетическое химическое соединение класса бензамидов, применяемое в качестве обратимого селективного ингибитора моноаминоксидазы типа B (МАО-В). Используется в неврологии и психиатрии как противопаркинсоническое средство, а также рассматривается в качестве антидепрессанта и ноотропа. Относится к так называемым ингибиторам МАО «нового поколения», которые в терапевтических дозах не требуют строгой тираминовой диеты, характерной для неселективных ингибиторов МАО.

¶Химическая природа и механизм действия

Сафинамид представляет собой (S)-энантиомер N-пропаргил-1-аминоиндана, то есть содержит пропаргильную группу, ковалентно связывающуюся с кофактором фермента — флавинадениндинуклеотидом (ФАД). Это соединение класса пропаргиламинов, к которому относятся также селегилин и разагилин.

Моноаминоксидаза типа B — митохондриальный фермент, преимущественно локализованный в клетках глии и астроцитах центральной нервной системы. Он катализирует окислительное дезаминирование дофамина, а также ряда других моноаминов (фенилэтиламина, бензиламина). Ингибирование МАО-В повышает концентрацию дофамина в синаптической щели, что лежит в основе как противопаркинсонического, так и антидепрессивного эффекта.

Сафинамид связывается с МАО-В обратимо и селективно: его сродство к МАО-В существенно выше, чем к МАО-А, что снижает риск «сырного криза» — гипертонической реакции на тирамин, содержащийся в пище. Ингибирование носит конкурентный характер и зависит от концентрации субстрата, что отличает сафинамид от необратимых ингибиторов, таких как селегилин, действие которых сохраняется после выведения препарата.

¶Фармакокинетика

После приёма внутрь сафинамид быстро всасывается в желудочно-кишечном тракте, достигая максимальной концентрации в плазме примерно через 0,5–1 час. Биодоступность высокая. Метаболизируется в печени преимущественно с участием изоферментов цитохрома P450 (в частности, CYP3A4), выводится главным образом почками в виде метаболитов. Период полувыведения относительно короткий, что позволяет применять препарат один раз в сутки при достижении устойчивой концентрации.

¶Применение

¶Болезнь Паркинсона

Основная область применения сафинамида — терапия болезни Паркинсона. Препарат используется как в виде монотерапии на ранних стадиях, так и в комбинации с леводопой. Добавление ингибитора МАО-В к леводопе позволяет уменьшить суточную дозу последней, продлить период «включения» и сократить выраженность моторных флуктуаций. Механизм связан с торможением распада дофамина и повышением его доступности в стриатуме.

¶Депрессивные расстройства

Сафинамид изучается и применяется при депрессивных состояниях, в том числе при атипичной депрессии и депрессии с преобладанием апатии и ангедонии. В отличие от неселективных ингибиторов МАО, он реже вызывает тираминовые реакции и требует меньших ограничений в диете, что делает его более удобным в амбулаторной практике. В ряде стран препарат зарегистрирован как антидепрессант.

¶Другие области

Обсуждается применение сафинамида при когнитивных нарушениях, синдроме дефицита внимания, а также в качестве нейропротектора. Эти направления остаются предметом клинических исследований, и их доказательная база менее обширна, чем для болезни Паркинсона.

¶Побочные эффекты и безопасность

Наиболее частые нежелательные реакции — бессонница, тревожность, тошнота, головная боль, головокружение, сухость во рту. В отличие от необратимых ингибиторов МАО, риск гипертонического криза при употреблении тираминсодержащих продуктов существенно ниже, однако при высоких дозах он возрастает. Сафинамид не следует сочетать с другими ингибиторами МАО, некоторыми опиоидами и симпатомиметиками. При одновременном приёме с леводопой возможны дискинезии, требующие коррекции дозы.

¶Место среди ингибиторов МАО-В

Обратимость и селективность делают сафинамид более управляемым препаратом по сравнению с ингибиторами первого поколения, однако его клиническая эффективность сопоставима, а не превосходит эффект других представителей группы.