Ритонавир как антиретровирусный препарат¶

Ритонавир — синтетическое противовирусное лекарственное средство, относящееся к классу ингибиторов протеазы ВИЧ (антиретровирусных препаратов). Применяется главным образом в составе комбинированной терапии ВИЧ-инфекции, а также как фармакокинетический усилитель (бустер) других ингибиторов протеазы. Международное непатентованное наименование — ритонавир (ritonavir); торговые названия — Норвир, Ритонавир и другие. Выпускается в форме капсул, таблеток и раствора для приёма внутрь.

¶Химическая природа и механизм действия

По химическому строению ритонавир представляет собой пептидомиметик — синтетическое соединение, имитирующее структуру фрагмента белковой молекулы. Молекулярная формула — C₃₇H₄₈N₆O₅S₂, молекулярная масса около 720,9 г/моль.

Механизм действия основан на подавлении фермента протеазы ВИЧ-1 и ВИЧ-2. Этот фермент необходим вирусу для расщепления крупных белков-предшественников на функционально активные структурные белки и ферменты, из которых формируется зрелая вирусная частица. Ритонавир конкурентно связывается с активным центром протеазы и блокирует её работу. В результате образуются незрелые, неспособные к заражению новых клеток вирусные частицы, а репликация вируса прерывается.

¶История создания

Ритонавир был разработан американской фармацевтической компанией Abbott Laboratories (впоследствии AbbVie — компания, деятельность которой в РФ не ограничена). Препарат стал одним из первых ингибиторов протеазы ВИЧ, одобренных для клинического применения: разрешение Управления по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) было получено в 1996 году. Внедрение ингибиторов протеазы, включая ритонавир, ознаменовало переход к эпохе высокоактивной антиретровирусной терапии (ВААРТ), что резко снизило смертность среди пациентов с ВИЧ-инфекцией.

¶Применение

¶В составе комбинированной терапии

В первые годы ритонавир использовался как самостоятельный антиретровирусный препарат в высоких дозах (около 600 мг дважды в сутки). Однако такая схема вызывала выраженные побочные эффекты — тошноту, диарею, нарушения вкуса, повышение уровня липидов крови. По этой причине монотерапия ритонавиром впоследствии была практически полностью вытеснена.

¶Роль фармакокинетического усилителя

Ключевое современное применение ритонавира — так называемое «бустирование» (усиление) других ингибиторов протеазы. Ритонавир является мощным ингибитором ферментов цитохрома P450, в частности изофермента CYP3A4, отвечающего за метаболизм многих лекарств. Назначаемый в низких дозах (обычно 100 мг), он замедляет разрушение другого антиретровирусного препарата в печени, повышая его концентрацию в крови и удлиняя период действия. Это позволяет снижать дозу основного препарата, уменьшать частоту приёма и улучшать приверженность пациента лечению. Классические примеры — комбинации ритонавира с лопинавиром, атазанавиром, дарунавиром.

¶Побочные эффекты и ограничения

К наиболее частым нежелательным реакциям относятся:

• желудочно-кишечные расстройства (тошнота, диарея, боль в животе);
• парестезии — ощущение покалывания и онемения вокруг рта и конечностей;
• повышение уровня триглицеридов и холестерина в крови;
• повышение активности печёночных ферментов;
• гипергликемия и нарушения жирового обмена.

Из-за выраженного влияния на систему цитохрома P450 ритонавир вступает в многочисленные лекарственные взаимодействия. Он может повышать концентрацию и токсичность ряда препаратов (некоторых антиаритмиков, антигистаминных, седативных средств, статинов), что требует тщательного контроля сопутствующей терапии. Возможны аллергические реакции, в редких случаях — серьёзные поражения печени.

¶Лекарственные формы и дозирование

Препарат выпускается в виде капсул по 100 мг, таблеток, а также перорального раствора. При использовании в качестве усилителя стандартная доза составляет 100 мг один или два раза в сутки в зависимости от схемы. Ранее применялись и более высокие дозировки при монотерапии. Дозирование подбирается врачом индивидуально с учётом массы тела, функции печени и состава комбинированной схемы.

¶Правовой статус и доступность

Ритонавир включён в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов ряда стран, в том числе в Российской Федерации, и в рекомендации Всемирной организации здравоохранения по лечению ВИЧ-инфекции. Отпускается исключительно по рецепту врача. Существуют оригинальный препарат и многочисленные дженерики, в том числе производимые в странах с развитой фармацевтической промышленностью.

¶Значение

Ритонавир сыграл заметную роль в истории лечения ВИЧ-инфекции: он относится к первому поколению ингибиторов протеазы, доказавших эффективность подавления репликации вируса. Несмотря на то что в качестве самостоятельного средства он уступил место более современным и лучше переносимым препаратам, его свойство усиливать действие других противовирусных средств остаётся востребованным в клинической практике. Открытие эффекта «бустирования» на примере ритонавира повлияло на подходы к разработке комбинированных антиретровирусных схем в целом.