Резистентность ВИЧ к антиретровирусным препаратам¶

Резистентность ВИЧ к антиретровирусным препаратам — снижение чувствительности вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) к действию лекарственных средств, применяемых для подавления его репликации. Является частным случаем лекарственной устойчивости микроорганизмов и возникает в результате накопления мутаций в геноме вируса под давлением антиретровирусной терапии (АРТ). Резистентность остаётся одной из главных причин неэффективности лечения и важной проблемой общественного здравоохранения в программах борьбы с ВИЧ-инфекцией.

¶Механизм возникновения

ВИЧ относится к ретровирусам и использует обратную транскриптазу — фермент, переписывающий РНК в ДНК. Этот фермент не обладает корректирующей функцией, поэтому при каждом цикле репликации возникают ошибки. Вирус характеризуется extremely высокой скоростью размножения: ежедневно образуются миллиарды новых вирионов, а частота ошибок достигает порядка одной на 10 000 нуклеотидов. В результате в организме формируется так называемая квазивидовая популяция — множество генетически различающихся вариантов.

Если в популяции присутствует вариант, случайно несущий мутацию, снижающую действие препарата, он получает селективное преимущество. При недостаточной концентрации лекарства или прерывании лечения такие варианты размножаются и становятся доминирующими. Так формируется приобретённая (вторичная) резистентность. Первичная, или передаваемая, резистентность выявляется у людей, заразившихся уже устойчивым штаммом.

¶Классы препаратов и мишени мутаций

Современная АРТ сочетает несколько классов препаратов, действующих на разные этапы жизненного цикла вируса:

• Нуклеозидные и нуклеотидные ингибиторы обратной транскриптазы (НИОТ) — блокируют синтез ДНК.
• Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (ННИОТ) — связываются с ферментом вне активного центра.
• Ингибиторы протеазы (ИП) — нарушают созревание вирусных белков.
• Ингибиторы интегразы (ИИ) — препятствуют встраиванию вирусной ДНК в геном клетки-хозяина.
• Ингибиторы слияния и антагонисты рецепторов — блокируют проникновение вируса в клетку.

Мутации в генах, кодирующих соответствующие ферменты, снижают связывание препарата с мишенью. Например, замена одной аминокислоты в обратной транскриптазе может резко уменьшить эффективность ННИОТ. Некоторые мутации дают перекрёстную устойчивость сразу к нескольким препаратам одного класса, что ограничивает варианты дальнейшего лечения.

¶Факторы риска

Ключевые факторы формирования резистентности:

• несоблюдение режима приёма препаратов (пропуски доз, самовольная отмена);
• недостаточная концентрация лекарств в крови;
• монотерапия или неполные схемы лечения;
• перерывы в терапии без наблюдения врача;
• исходное инфицирование устойчивым штаммом;
• позднее начало лечения при высокой вирусной нагрузке.

¶Диагностика

Для выявления устойчивости применяют генотипические и фенотипические тесты. Генотипирование секвенирует участки генома вируса и выявляет известные мутации резистентности; это основной метод в клинической практике. Фенотипический анализ измеряет способность вируса размножаться при разных концентрациях препаратов и позволяет рассчитать показатель IC50. Тестирование рекомендуется при неэффективности терапии, а также перед началом лечения у впервые выявленных пациентов в регионах с высокой распространённостью передаваемой резистентности.

¶Профилактика и преодоление

Основной способ предотвращения резистентности — строгое соблюдение приверженности лечению и использование комбинированных схем из препаратов разных классов. Современные режимы нередко включают интегразные ингибиторы с высоким генетическим барьером устойчивости. При подтверждённой резистентности схему заменяют с учётом результатов тестирования, подбирая как минимум два, а лучше три активных препарата.

Определённую роль играют новые поколения лекарств, сохраняющие активность против устойчивых вариантов, а также препараты пролонгированного действия. Исследуются подходы, направленные на эрадикацию резервуаров вируса, однако полностью излечить ВИЧ-инфекцию в настоящее время не удаётся.

¶Эпидемиологическое значение

Распространение устойчивых штаммов варьирует по регионам и зависит от охвата терапией и качества медицинской помощи. В странах с широким доступом к АРТ и регулярным мониторингом вирусной нагрузки доля приобретённой резистентности среди пациентов на лечении относительно невелика. Напротив, при перебоях с поставками препаратов и низкой приверженности устойчивость нарастает быстрее. Глобальный надзор за мутациями ВИЧ ведётся в рамках международных программ, что позволяет корректировать клинические рекомендации и схемы первой линии.