Рецептор PD-1 и его роль в иммунитете¶

Рецептор PD-1 (programmed cell death protein 1, CD279) — мембранный белок из суперсемейства иммуноглобулинов, экспрессируемый на поверхности активированных T-лимфоцитов, B-лимфоцитов, NK-клеток и некоторых миелоидных клеток. Выполняет функцию ингибирующего (контрольного) рецептора, ограничивающего интенсивность и продолжительность иммунного ответа. Относится к семейству CD28/CTLA-4 и является одной из ключевых «точек контроля» (immune checkpoints) системы регуляции иммунитета.

¶Структура и лиганды

PD-1 кодируется геном PDCD1, расположенным у человека на хромосоме 2. Молекула включает внеклеточный иммуноглобулиновый домен, трансмембранный участок и цитоплазматический хвост с двумя сигнальными мотивами — ITIM (immunoreceptor tyrosine-based inhibitory motif) и ITSM (immunoreceptor tyrosine-based switch motif). Основные лиганды — PD-L1 (B7-H1, CD274) и PD-L2 (B7-DC, CD273). PD-L1 широко представлен на клетках крови, эпителия и опухолевых клетках; PD-L2 экспрессируется преимущественно на дендритных клетках и макрофагах. Связывание лиганда с рецептором запускает фосфорилирование ITSM и рекрутирование фосфатазы SHP-2, что подавляет сигнальные пути TCR и CD28.

¶Роль в иммунитете

Физиологическая функция PD-1 — предотвращение избыточной активации лимфоцитов и поддержание периферической толерантности. Механизмы действия:

• подавление пролиферации и продукции цитокинов (ИЛ-2, ИФН-γ) T-клетками;
• снижение цитотоксической активности CD8+ лимфоцитов;
• индукция апоптоза и анергии эффекторных клеток;
• ограничение аутоиммунных реакций в тканях, экспрессирующих PD-L1.

Ось PD-1/PD-L1 играет центральную роль в уклонении опухолей от иммунного надзора: многие новообразования повышают экспрессию PD-L1, что приводит к истощению (exhaustion) противоопухолевых T-клеток.

¶Клиническое значение

Открытие PD-1 (Тасуку Хондзё, 1992) и его роли в толерантности (2000-е) привело к созданию ингибиторов контрольных точек — моноклональных антител, блокирующих PD-1 или PD-L1. К ним относятся пембролизумаб, ниволумаб, цемиплимаб, атезолизумаб, дурвалумаб и другие. Эти препараты применяются при меланоме, немелкоклеточном раке лёгкого, почечно-клеточном раке, лимфомах и ряде других опухолей. За открытие PD-1 и его роли в терапии рака Хондзё получил Нобелевскую премию по физиологии или медицине в 2018 году (совместно с Джеймсом Эллисоном).

Побочные эффекты блокады PD-1 — аутоиммунные реакции: тиреоидит, колит, гепатит, пневмонит, гипофизит. Помимо онкологии, ось PD-1 изучается при хронических инфекциях (ВИЧ, гепатиты B и C), где её блокада может восстанавливать функцию истощённых T-клеток.

¶Регуляция экспрессии

Экспрессия PD-1 индуцируется при активации лимфоцитов через транскрипционные факторы NFAT, NF-κB и FoxO1. Длительная антигенная стимуляция поддерживает высокий уровень рецептора, что характерно для хронических инфекций и опухолевого микроокружения. Уровень PD-1 используется как маркер активации и истощения T-клеток в иммунологических исследованиях.