Препараты дезоксихолевой кислоты¶

Препараты дезоксихолевой кислоты — группа лекарственных средств, действующим веществом которых является дезоксихолевая кислота (ДХК, урсодезоксихолевая кислота и её аналоги) либо её производные. Применяются преимущественно в гастроэнтерологии и гепатологии для растворения холестериновых желчных камней и лечения холестатических заболеваний печени.

¶Действующее вещество

Дезоксихолевая кислота — вторичная желчная кислота, образующаяся в кишечнике из первичных желчных кислот под действием бактериальной микрофлоры. В медицине наибольшее распространение получила её стереоизомерная форма — урсодезоксихолевая кислота (УДХК), которая содержится в желчи некоторых животных, в частности медведей, а также синтезируется промышленно.

УДХК — гидрофильная нетоксичная желчная кислота, составляющая до 5 % от общего пула желчных кислот у человека. Её ключевое свойство — способность изменять состав желчи, снижая насыщение холестерином и повышая долю растворимых форм.

¶Механизм действия

Терапевтические эффекты препаратов ДХК реализуются через несколько механизмов:

• Снижение литогенности желчи. Уменьшается секреция холестерина в желчь и повышается его растворимость за счёт образования жидких кристаллов, что препятствует камнеобразованию.
• Цитопротекция гепатоцитов. УДХК встраивается в мембраны клеток печени, повышая их устойчивость к токсичным желчным кислотам.
• Холерез. Усиливается отток желчи, снижается внутрипечёночный холестаз.
• Иммуномодуляция. Уменьшается экспрессия антигенов HLA на гепатоцитах, что снижает аутоиммунное повреждение.
• Антиапоптотическое действие. Подавляется гибель клеток эпителия желчных протоков.

¶Классификация и формы выпуска

Основные препараты на основе УДХК:

Хенодезоксихолевая кислота (ХДХК) — первая применявшаяся для растворения камней желчная кислота, однако из-за гепатотоксичности и диареи она в значительной мере вытеснена УДХК.

¶Показания к применению

Согласно инструкциям и клиническим рекомендациям, препараты ДХК назначают при:

• неосложнённой желчнокаменной болезни с холестериновыми камнями (при сохранённой функции желчного пузыря и размере камней до 15–20 мм);
• билиарном сладже;
• первичном билиарном холангите;
• первичном склерозирующем холангите;
• хронических гепатитах с холестатическим компонентом;
• холестазе при муковисцидозе у детей;
• рефлюкс-гастрите с забросом желчи;
• неалкогольной жировой болезни печени (в составе комплексной терапии);
• внутрипечёночном холестазе беременных.

¶Режим дозирования

Дозы подбираются индивидуально в зависимости от массы тела и показания. При растворении камней суточная доза обычно составляет 10–15 мг/кг, приём — однократный вечером или дробный. При холестатических заболеваниях доза может достигать 20–30 мг/кг. Курс лечения при камнях — от 6 месяцев до 2 лет, при хронических гепатитах — длительно, иногда пожизненно.

¶Побочные эффекты и противопоказания

Препараты ДХК относятся к относительно безопасным средствам, однако возможны:

• диарея, запор, тошнота;
• кальцификация желчных камней;
• повышение активности трансаминаз (редко);
• аллергические реакции.

Противопоказания включают острые воспалительные заболевания желчного пузыря и протоков, полную обтурацию желчных путей, кальцифицированные камни, выраженную печёночную и почечную недостаточность, беременность (при камнях), детский возраст до 3 лет (для ряда форм).

¶История и разработка

Дезоксихолевая кислота была выделена из желчи в XIX веке. В 1920-х годах японский исследователь Кюитиро Сиода установил структуру урсодезоксихолевой кислоты, обнаруженной в медвежьей желчи. Промышленный синтез УДХК был налажен во второй половине XX века, а с 1980-х годов она вошла в клиническую практику как средство для растворения камней и лечения холестаза. В 1990-х годах УДХК стала препаратом выбора при первичном билиарном циррозе.

¶Значение в медицине

УДХК остаётся единственным препаратом, одобренным для растворения холестериновых камней и базовой терапией ряда холестатических заболеваний. Она входит в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов РФ. Дезоксихолевая кислота применяется также в исследованиях как инструмент изучения метаболизма желчных кислот и сигнальных путей, регулируемых через рецепторы FXR и TGR5.

¶Сравнение с другими желчными кислотами

В отличие от хенодезоксихолевой кислоты, УДХК практически не токсична для печени и реже вызывает диарею. По сравнению с хирургическим лечением желчнокаменной болезни (холецистэктомией) консервативное растворение камней эффективно лишь у части пациентов и сопровождается риском рецидива (до 50 % в течение 5 лет). Поэтому выбор метода определяется индивидуально.

¶Формы и торговые наименования

На фармацевтическом рынке УДХК представлена под множеством торговых названий — как оригинальных, так и дженериков. Выпускается в капсулах, таблетках, покрытых оболочкой, и суспензии для детей. Биодоступность зависит от приёма пищи: препарат рекомендуют принимать во время или после еды.

¶Перспективы

Исследуются новые производные желчных кислот с улучшенными свойствами — селективные агонисты FXR, аналоги УДХК с пролонгированным действием, комбинации с другими гепатопротекторами. Отдельное направление — применение ДХК при метаболических и воспалительных заболеваниях, включая неалкогольный стеатогепатит и диабет.